Abstract Oriented cell divisions are important for the formation of normal epithelial structures. Dlg1, a tumour suppressor, is required for oriented cell division in Drosophila epithelia and chick neuroepithelia, but how Dlg1 is localised to the membrane and its importance in mammalian epithelia are unknown. Here we show that Dlg1 is required in non-transformed mammalian epithelial cells for oriented cell divisions, and for normal lumen formation in 3D culture. We demonstrate that CASK, a membrane-associated scaffold, is the factor responsible for Dlg1 membrane localisation during spindle orientation, and thereby identify a new cellular function for CASK. We show that depletion of CASK leads to misoriented divisions in 3D, and to the formation of multilumen structures in cultured kidney and breast epithelial cells. Blocking the direct interaction between CASK and Dlg1 with an interfering peptide disrupts spindle orientation and causes multilumen formation. We further show that the Dlg1-CASK interaction is important for the membrane localisation of the canonical LGN-NuMA complex, required for attachment of the mitotic spindle to the membrane and its correct positioning, as well as for astral microtubule stability. Together these results establish the importance of the CASK-Dlg1 interaction in oriented cell division and epithelial integrity.

Summary Centriole duplication is tightly controlled to maintain correct centriole number through the cell cycle. A key component of this control is the regulated degradation of PLK4, the master regulator of centriole duplication. Here we show that the Rac1 guanine nucleotide exchange factor (GEF) Tiam1 localises to centrosomes during S-phase, where it is required for maintenance of normal centriole number. Depletion of Tiam1 leads to an increase in centrosomal PLK4, centriole overduplication and ultimately to lagging chromosomes at anaphase and aneuploidy. The effects of Tiam1 depletion can be rescued by re-expression of wild-type Tiam1 and catalytically inactive (GEF*) Tiam1, but not by Tiam1 mutants unable to bind to the F-box protein βTRCP, implying that Tiam1 regulates PLK4 levels through promoting βTRCP-mediated degradation.

Abstract Ultraviolet radiation (UVR) increases the incidence of cutaneous melanoma 1–4 . The ageing, sun-exposed dermis accumulates UVR damage 5 , and older patients develop more melanomas at UVR-exposed sites 4,6,7 . As fibroblasts are functionally heterogeneous and play key roles in the stromal contribution to cancer 8,9 , we asked whether UVR modifies dermal fibroblast function. Here we confirmed the expression of collagen-cleaving matrix metalloprotein-1 ( MMP1 ) by UVR-damaged fibroblasts was persistently upregulated to reduce local levels of collagen 1 ( COL1A1 ), and found dermal COL1A1 degradation by MMP1 decreased melanoma invasion. Conversely, we show inhibiting extracellular matrix degradation and MMP1 expression restored melanoma invasion to UVR damaged dermis. We confirmed in vitro findings in a cohort of primary cutaneous melanomas of aged humans, showing more cancer cells invade as single cells at the invasive front of melanomas expressing and depositing more collagen. We found collagen and single melanoma cell invasion are robust predictors of poor melanoma-specific survival. These data indicate melanomas arising over UVR-damaged, collagen-poor skin of the elderly are less invasive, and this reduced invasion improves survival. Consequently, although UVR increases tumour incidence, it delays primary melanoma invasion by degrading collagen. However, we show melanoma-associated fibroblasts can restore invasion in low-collagen primary tumours by increasing collagen synthesis. Finally, we demonstrate high COL1A1 gene expression is a biomarker of poor outcome across a broad range of primary cancers.

Dimerized quantum magnets are exotic crystalline materials where Bose-Einstein condensation of magnetic excitations can happen. However, known dimerized quantum magnets are limited to only a few oxides and halides. Here, we unveil 9 dimerized quantum magnets and 11 conventional antiferromagnets in ternary metal borides MTB