Advanced Breast Cancer (ABC) comprises both locally advanced (LABC) and metastatic breast cancer (MBC) [1]. Although treatable, MBC remains an incurable disease with a median overall survival of ∼2–3 years and a 5-year survival of only ∼25% [2–4]. Some more recent series seem to indicate an improvement in median overall survival [5, 6].

The recurrence score based on the 21-gene breast cancer assay predicts chemotherapy benefit if it is high and a low risk of recurrence in the absence of chemotherapy if it is low; however, there is uncertainty about the benefit of chemotherapy for most patients, who have a midrange score.

The 21-gene recurrence score assay is prognostic for women with node-negative, oestrogen-receptor-positive breast cancer treated with tamoxifen. A low recurrence score predicts little benefit of chemotherapy. For node-positive breast cancer, we investigated whether the recurrence score was prognostic in women treated with tamoxifen alone and whether it identified those who might not benefit from anthracycline-based chemotherapy, despite higher risks of recurrence.The phase 3 trial SWOG-8814 for postmenopausal women with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer showed that chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, and fluorouracil (CAF) before tamoxifen (CAF-T) added survival benefit to treatment with tamoxifen alone. Optional tumour banking yielded specimens for determination of recurrence score by RT-PCR. In this retrospective analysis, we assessed the effect of recurrence score on disease-free survival by treatment group (tamoxifen vs CAF-T) using Cox regression, adjusting for number of positive nodes.There were 367 specimens (40% of the 927 patients in the tamoxifen and CAF-T groups) with sufficient RNA for analysis (tamoxifen, n=148; CAF-T, n=219). The recurrence score was prognostic in the tamoxifen-alone group (p=0.006; hazard ratio [HR] 2.64, 95% CI 1.33-5.27, for a 50-point difference in recurrence score). There was no benefit of CAF in patients with a low recurrence score (score <18; log-rank p=0.97; HR 1.02, 0.54-1.93), but an improvement in disease-free survival for those with a high recurrence score (score > or =31; log-rank p=0.033; HR 0.59, 0.35-1.01), after adjustment for number of positive nodes. The recurrence score by treatment interaction was significant in the first 5 years (p=0.029), with no additional prediction beyond 5 years (p=0.58), although the cumulative benefit remained at 10 years. Results were similar for overall survival and breast-cancer-specific survival.The recurrence score is prognostic for tamoxifen-treated patients with positive nodes and predicts significant benefit of CAF in tumours with a high recurrence score. A low recurrence score identifies women who might not benefit from anthracycline-based chemotherapy, despite positive nodes.National Cancer Institute and Genomic Health.

Purpose MONARCH 2 ( ClinicalTrials.gov identifier: NCT02107703) compared the efficacy and safety of abemaciclib, a selective cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitor, plus fulvestrant with fulvestrant alone in patients with advanced breast cancer (ABC). Patients and Methods MONARCH 2 was a global, double-blind, phase III study of women with hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative ABC who had progressed while receiving neoadjuvant or adjuvant endocrine therapy (ET), ≤ 12 months from the end of adjuvant ET, or while receiving first-line ET for metastatic disease. Patients were randomly assigned 2:1 to receive abemaciclib or placebo (150 mg twice daily) on a continuous schedule and fulvestrant (500 mg, per label). The primary end point was investigator-assessed progression-free survival (PFS), and key secondary end points included overall survival, objective response rate (ORR), duration of response, clinical benefit rate, quality of life, and safety. Results Between August 2014 and December 2015, 669 patients were randomly assigned to receive abemaciclib plus fulvestrant (n = 446) or placebo plus fulvestrant (n = 223). Abemaciclib plus fulvestrant significantly extended PFS versus fulvestrant alone (median, 16.4 v 9.3 months; hazard ratio, 0.553; 95% CI, 0.449 to 0.681; P < .001). In patients with measurable disease, abemaciclib plus fulvestrant achieved an ORR of 48.1% (95% CI, 42.6% to 53.6%) compared with 21.3% (95% CI, 15.1% to 27.6%) in the control arm. The most common adverse events in the abemaciclib versus placebo arms were diarrhea (86.4% v 24.7%), neutropenia (46.0% v 4.0%), nausea (45.1% v 22.9%), and fatigue (39.9% v 26.9%). Conclusions Abemaciclib at 150 mg twice daily plus fulvestrant was effective, significantly improving PFS and ORR and demonstrating a tolerable safety profile in women with hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative ABC who progressed while receiving ET.

Prior studies with the use of a prospective–retrospective design including archival tumor samples have shown that gene-expression assays provide clinically useful prognostic information. However, a prospectively conducted study in a uniformly treated population provides the highest level of evidence supporting the clinical validity and usefulness of a biomarker.

Purpose Recent studies suggest that tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) are associated with disease-free (DFS) and overall survival (OS) in operable triple-negative breast cancer (TNBC). We seek to validate the prognostic impact of TILs in primary TNBCs in two adjuvant phase III trials conducted by the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Patients and Methods Full-face hematoxylin and eosin–stained sections of 506 tumors from ECOG trials E2197 and E1199 were evaluated for density of TILs in intraepithelial (iTILs) and stromal compartments (sTILs). Patient cases of TNBC from E2197 and E1199 were randomly selected based on availability of sections. For the primary end point of DFS, association with TIL scores was determined by fitting proportional hazards models stratified on study. Secondary end points were OS and distant recurrence–free interval (DRFI). Reporting recommendations for tumor marker prognostic studies criteria were followed, and all analyses were prespecified. Results The majority of 481 evaluable cancers had TILs (sTILs, 80%; iTILs, 15%). With a median follow-up of 10.6 years, higher sTIL scores were associated with better prognosis; for every 10% increase in sTILs, a 14% reduction of risk of recurrence or death (P = .02), 18% reduction of risk of distant recurrence (P = .04), and 19% reduction of risk of death (P = .01) were observed. Multivariable analysis confirmed sTILs to be an independent prognostic marker of DFS, DRFI, and OS. Conclusion In two national randomized clinical trials using contemporary adjuvant chemotherapy, we confirm that stromal lymphocytic infiltration constitutes a robust prognostic factor in TNBCs. Studies assessing outcomes and therapeutic efficacies should consider stratification for this parameter.

Purpose Preclinical studies in ErbB2-positive cell lines demonstrated a synergistic interaction between lapatinib and trastuzumab, suggesting that dual blockade is more effective than a single agent alone. EGF104900 compared the activity of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in patients with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer (MBC). Patients and Methods Patients with ErbB2-positive MBC who experienced progression on prior trastuzumab-containing regimens were randomly assigned to receive either lapatinib alone or in combination with trastuzumab. The primary end point was progression-free survival (PFS). Secondary efficacy end points included overall response rate (ORR), clinical benefit rate (CBR; complete response, partial response, and stable disease for ≥ 24 weeks), and overall survival (OS). Results In the intent-to-treat population (N = 296) who received a median of three prior trastuzumab-containing regimens, the combination of lapatinib with trastuzumab was superior to lapatinib alone for PFS (hazard ratio [HR] = 0.73; 95% CI, 0.57 to 0.93; P = .008) and CBR (24.7% in the combination arm v 12.4% in the monotherapy arm; P = .01). A trend for improved OS in the combination arm was observed (HR = 0.75; 95% CI, 0.53 to 1.07; P = .106). There was no difference in ORR (10.3% in the combination arm v 6.9% in the monotherapy arm; P = .46). The most frequent adverse events were diarrhea, rash, nausea, and fatigue; diarrhea was higher in the combination arm (P = .03). The incidence of symptomatic and asymptomatic cardiac events was low (combination therapy = 2% and 3.4%; monotherapy = 0.7% and 1.4%, respectively). Conclusion Despite disease progression on prior trastuzumab-based therapy, lapatinib in combination with trastuzumab significantly improved PFS and CBR versus lapatinib alone, thus offering a chemotherapy-free option with an acceptable safety profile to patients with ErbB2-positive MBC.

Circulating tumor DNA is detected with high sensitivity and specificity using molecular barcoding and in silico error correction. High-throughput sequencing of circulating tumor DNA (ctDNA) promises to facilitate personalized cancer therapy. However, low quantities of cell-free DNA (cfDNA) in the blood and sequencing artifacts currently limit analytical sensitivity. To overcome these limitations, we introduce an approach for integrated digital error suppression (iDES). Our method combines in silico elimination of highly stereotypical background artifacts with a molecular barcoding strategy for the efficient recovery of cfDNA molecules. Individually, these two methods each improve the sensitivity of cancer personalized profiling by deep sequencing (CAPP-Seq) by about threefold, and synergize when combined to yield ∼15-fold improvements. As a result, iDES-enhanced CAPP-Seq facilitates noninvasive variant detection across hundreds of kilobases. Applied to non-small cell lung cancer (NSCLC) patients, our method enabled biopsy-free profiling of EGFR kinase domain mutations with 92% sensitivity and >99.99% specificity at the variant level, and with 90% sensitivity and 96% specificity at the patient level. In addition, our approach allowed monitoring of NSCLC ctDNA down to 4 in 105 cfDNA molecules. We anticipate that iDES will aid the noninvasive genotyping and detection of ctDNA in research and clinical settings.

PURPOSE: We investigated the safety and pharmacokinetics of a recombinant human monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor (rhuMAb VEGF) in patients with cancer. PATIENTS AND METHODS: Cohorts of patients with metastatic cancer having failed prior therapy entered a phase I trial of rhuMAb VEGF administered by a 90-minute intravenous infusion at doses from 0.1 to 10.0 mg/kg on days 0, 28, 35, and 42. Patients underwent pharmacokinetic sampling on day 0 and had serum samples obtained during the subsequent 28 days. Response assessment was carried out on days 49 and 72. RESULTS: Twenty-five patients with a median Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 were accrued. There were no grade III or IV adverse events definitely related to the antibody. There were three episodes of tumor-related bleeding. Infusions of rhuMAb VEGF were well tolerated without significant toxicity. Grades I and II adverse events possibly or probably related to study drug included asthenia, headache, and nausea. Pharmacokinetics revealed a linear profile with a half-life of 21 days. There were no objective responses, though 12 patients experienced stable disease over the duration of the study. CONCLUSION: rhuMAb VEGF was safely administered without dose-limiting toxicity at doses ranging up to 10 mg/kg. Multiple doses of rhuMAb VEGF were well tolerated, and pharmacokinetic studies indicate that doses of ≥ 0.3 mg/kg have a half-life similar to that of other humanized antibodies. Subsequent trials will explore rhuMAb VEGF alone and in combination chemotherapy.

We compared the efficacy of two different taxanes, docetaxel and paclitaxel, given either weekly or every 3 weeks, in the adjuvant treatment of breast cancer.