4093 Background: KEYNOTE-966 demonstrated that adding pembro to gem/cis provided a statistically significant, clinically meaningful improvement in OS as first-line therapy for BTC. After a median follow-up (ie, time from randomization to data cutoff) of 25.6 months (mo), median OS was 12.7 mo for pembro + gem/cis vs 10.9 mo with placebo + gem/cis (hazard ratio [HR] 0.83, 95% confidence interval [CI] 0.72-0.95; P = 0.0034; data cutoff date December 15, 2022). We present updated efficacy and safety data after 11 mo of additional follow-up. Methods: Key eligibility criteria included age ≥18 years; previously untreated, histologically confirmed metastatic or unresectable locally advanced BTC measurable by RECIST v1.1; and ECOG PS 0 or 1. Pts were randomized 1:1 to pembro 200 mg or placebo Q3W for ≤35 cycles plus gem 1000 mg/m 2 on days 1 and 8 Q3W until PD and cis 25 mg/m 2 on days 1 and 8 for <8 cycles.Pts were stratified by region (Asia vs non-Asia), stage (locally advanced vs metastatic), and site of origin (gallbladder vs intrahepatic vs extrahepatic). The primary end point was OS; secondary end points were PFS, ORR, and DOR assessed per RECIST v1.1 by blinded independent central review, and safety. The data cutoff date for this analysis was November 14, 2023. Results: 1069 pts were randomized to pembro + gem/cis (n = 533) or placebo + gem/cis (n = 536). At a median follow-up of 36.6 mo (range, 29.2-49.4), the OS benefit of pembro + gem/cis was maintained (HR 0.86, 95% CI 0.75-0.98). Median OS was 12.7 mo (95% CI 11.5-13.6) for the pembro arm vs 10.9 mo (95% CI 9.9-11.6) for the placebo arm. At 24 mo, the OS rate was 24.6% (95% CI 21.0-28.3) in the pembro arm vs 19.2% (95% CI 16.0-22.6) in the placebo arm. OS in key subgroups continued to favor the pembro arm. Median PFS was 6.5 mo (95% CI 5.7-6.9) for the placebo arm vs 5.6 mo (95% CI 4.9-6.5) for the pembro arm (HR 0.85, 95% CI 0.75-0.97). ORR was 28.7% (n = 153) in the pembro arm vs 28.7% (n = 154) in the placebo arm. DOR was 8.3 mo (range: 1.2+ to 44.3+) for the pembro arm vs 6.9 mo (1.1+ to 41.1+) for the placebo arm; at 18 mo, estimates of ongoing response were 24% in the pembro arm vs 14% in the placebo arm. 378 (71.5%) out of 529 treated pts in the pembro arm had grade 3-5 treatment-related adverse events (AEs) vs 370 (69.3%) out of 534 treated pts in the placebo arm. 31 (5.9%) pts in the pembro arm died vs 50 (9.4%) in the placebo arm. There were no additional treatment-related deaths since the final analysis. Conclusions: With a median follow-up of 36.6 mo, the clinically meaningful improvement in OS with pembro + gem/cis was maintained, with no new safety signals, compared with placebo + gem/cis in pts with unresectable or advanced BTC. These data support pembro + gem/cis as first-line treatment for advanced BTC. Clinical trial information: NCT04003636 .

The etiology of pancreatic cancer remains largely unknown. Here, we report the results of a meta-analysis of three genome-wide association studies (GWASs) comprising 2,039 pancreatic cancer cases and 32,592 controls, the largest sample size in the Japanese population. We identified 3 (13q12.2, 13q22.1, and 16p12.3) genome-wide significant loci (P<5.0×10-8) and 4 suggestive loci (P<1.0×10-6) for pancreatic cancer. Of these risk loci, 16p12.3 is novel; the lead SNP maps to rs78193826 (odds ratio (OR)=1.46, 95% CI=1.29-1.66, P=4.28×10-9), an Asian-specific, nonsynonymous glycoprotein 2 (GP2) gene variant predicted to be highly deleterious. Additionally, the gene-based GWAS identified a novel gene, KRT8, which is linked to exocrine pancreatic and liver diseases. The identified GP2 gene variants were pleiotropic for multiple traits, including type 2 diabetes, hemoglobin A1c (HbA1c) levels, and pancreatic cancer. Mendelian randomization analyses corroborated causality between HbA1c and pancreatic cancer. These findings suggest that GP2 gene variants are associated with pancreatic cancer susceptibility in the Japanese population, prompting further functional characterization of this locus.

4097 Background: In KEYNOTE-966, pembro + gem/cis significantly increased overall survival compared with placebo + gem/cis alone as first-line therapy for patients (pts) with advanced BTC (hazard ratio [HR] = 0.83, 95% confidence interval [CI] 0.72-0.95; P = 0.0034). Chronic HBV infection is a known risk factor for BTC and may impact the effectiveness of immunotherapy in patients with BTC. An exploratory analysis showed low incidence of HBV reactivation and no cases of HBV-associated hepatitis in HBV-positive pts from KEYNOTE-966. Here, we present a post hoc analysis from KEYNOTE-966 to assess whether patient HBV infection status is associated with differences in efficacy and safety outcomes. Methods: Pts were randomized 1:1 to pembro 200 mg IV or placebo IV Q3W for ≤35 cycles plus gem 1000 mg/m 2 IV until disease progression and cis 25 mg/m 2 IV for ≤8 cycles. HBV status was determined by anti-HBc (total and IgM), HBV DNA, and HBsAg. Pts with chronic HBV infection (HBsAg positive and/or detectable HBV DNA) and clinically resolved HBV infection (HBsAg negative and anti-HBc positive, and undetectable HBV DNA) at baseline were eligible and comprised the HBV-positive subgroup. Pts with chronic HBV infection needed to have begun antiviral therapy ≥4 weeks before, and HBV DNA <100 IU/mL prior to, starting study treatment. The data cutoff date for this analysis was November 14, 2023. Results: 1069 pts were enrolled in KEYNOTE-966. 329 (30.8%) were HBV positive (164 from pembro arm vs 165 from placebo arm) and 732 (68.5%) were HBV negative (366 from pembro arm vs 366 placebo arm); 8 had unknown HBV status at baseline. More pts in the HBV-positive subgroup were male (60.8% vs 47.4% in the HBV-negative group), ≥65 years old (53.2% vs 44.5%), and from Asia (76.9% vs 31.8%). In the HBV-positive subgroup, median OS was 12.3 mo (95% CI 9.5-14.5) for the pembro arm vs 10.9 mo (95% CI 9.7-13.2) for the placebo arm (HR = 0.87, 95% CI 0.69-1.10). For the HBV-negative subgroup, median OS was 12.8 mo (95% CI 11.4-13.9) for the pembro arm vs 10.7 mo (95% CI 9.4-11.7) for the placebo arm (HR = 0.85, 95% CI 0.73-0.99). Grade 3-5 treatment-related AE rates in the pembro arm vs the placebo arm were 69% vs 73% of pts in the HBV-positive subgroup and 72% vs 68% in the HBV-negative subgroup, respectively. Rates of discontinuation of any drug due to a treatment-related AE in the pembro arm vs the placebo arm were 14% vs 15% in the HBV-positive subgroup and 22% vs 16% in the HBV-negative subgroup. Conclusions: Efficacy and safety outcomes remained consistent between HBV-positive and HBV-negative subgroups from KEYNOTE-966. These data further support pembro + gem/cis as first-line therapy for advanced BTC regardless of HBV infection status. Clinical trial information: NCT04246177 .

Abstract Pancreatic cancer remains a highly lethal disease with a 5-year survival proportion of &lt;10%. Chemoradiotherapy is a treatment option for unresectable locally advanced (UR-LA) or borderline resectable (BR) pancreatic cancer, but its efficacy is not sufficient. Induction of the synergistic effect of irradiation and immune checkpoint inhibitors can be an attractive strategy. An open-label randomized phase III trial has been conducted since October 2020 to confirm the superiority of nivolumab plus S-1-based chemoradiotherapy over S-1-based chemoradiotherapy alone in patients with UR-LA or BR pancreatic cancer. A total of 216 patients will be enrolled in 14 institutions within 3.5 years. The primary endpoint of the safety run-in part is dose-limiting toxicity, and that of the phase III part is overall survival. This trial was registered at the Japan Registry of Clinical Trials as jRCT2080225361 (https://jrct.niph.go.jp/latest-detail/jRCT2080225361).