Flavonoids are a widely distributed group of polyphenolic compounds with health-related properties, which are based in their antioxidant activity. These properties have been found to include anticancer, antiviral, antiinflammatory activities, effects on capillary fragility, and an ability to inhibit human platelet aggregation. The antioxidant capacity of any flavonoid will be determined by a combination of the O-dihydroxy structure in the B-ring, the 2,3-double bond in conjugation with a 4-oxo function and the presence of both hydroxyl groups in positions 3 and 5. Flavanones, flavones, and flavonols are the flavonoids present in Citrus, and although flavones and flavonols have been found in low concentrations in Citrus tissues, in relationship to flavanones, these types of compounds have been show to be powerful antioxidants and free radical scavengers. Some Citrus flavonoids can be used directly as repellents or toxins or be used in plant improvement programs to obtain more resistant crops. In addition, some Citrus flavonoids and their derivates, in the field of food technology, are principally known for their ability to provide a bitter or sweet taste and as bitterness inhibitor. Keywords: Free radicals, antioxidant; anticarcinogenic; antiinflammatory; platelet aggregation; antiallergic; analgesic; antimicrobial; food additives

The purpose of this study was to identify the main phenolic compounds present in an olive leaf extract (OL) in order to delineate the differential antioxidant activities of these compounds through the extent of their abilities to scavenge the ABTS+ radical cation and to clarify the structural elements conferring antioxidant capacity in aqueous systems. The results show that the relative abilities of the flavonoids from olive leaf to scavenge the ABTS+ radical cation are influenced by the presence of functional groups in their structure, mainly the B-ring catechol, the 3-hydroxyl group and the 2,3-double bond conjugated with the 4-oxo function. For the other phenolic compounds present in OL, their relative abilities to scavenge the ABTS+ radical cation are mainly influenced by the number and position of free hydroxyl groups in their structure. Also, both groups of compounds show synergic behaviour when mixed, as occurs in the OL.

Abstract Background The cellular prion protein (PrP C ) has been associated with numerous cellular processes, such as cell differentiation and neurotransmission. Moreover, it was recently demonstrated that some functions were misattributed to PrP C since results were obtained from mouse models with genetic artifacts. Here we elucidate the role of PrP C in the hippocampal circuitry and its related functions, like learning and memory, using the new strictly co-isogenic Prnp 0/0 mouse (Prnp ZH3/ZH3 ) . Behavioral and operant conditioning tests were performed to evaluate memory and learning capabilities. In vivo electrophysiological recordings were carried out at CA3-CA1 synapses in living behaving mice, and spontaneous neuronal firing and network formation were monitored in primary neuronal cultures of Prnp ZH3/ZH3 vs . wild-type mice. Results Results showed decreased motility, impaired operant conditioning learning, and anxiety-related behavior in Prnp ZH3/ZH3 animals. PrP C absence enhanced susceptibility to high-intensity stimulations and kainate-induced seizures. However, long-term potentiation (LTP) was not enhanced in the Prnp ZH3/ZH3 hippocampus. In addition, we observed a delay in neuronal maturation and network formation in Prnp ZH3/ZH3 cultures. Conclusion In conclusion, PrP C mediates synaptic function and protects the synapse from excitotoxic insults. Its deletion might evoke a susceptible epileptogenic brain that would fail to perform highly cognitive-demanding tasks such as associative learning and anxiety-like behaviors.

Abstract While chemokines were originally described for their ability to induce cell migration, many studies show how chemokines also take part in a variety of other cell functions, acting as adaptable messengers in the communication between a diversity of cell types. In the nervous system, chemokines participate both in physiological and pathological processes, and while their expression is often described on glial and immune cells, growing evidence describe the expression of chemokines and their receptors in neurons, highlighting, their potential in auto- and paracrine signalling. In this study we analysed the role of nociception in the neuronal chemokinome, and their role in axonal growth. We found that stimulating TRPV1 + nociceptors induces a transient increase in CCL21. Interestingly we found that, this CCL21 increases neurite growth of large diameter proprioceptors in vitro . Consistent with this, we show that proprioceptors express the CCL21 receptor CCR7, and a CCR7 neutralizing antibody dose-dependently attenuates CCL21-induced neurite outgrowth. Mechanistically, we found that CCL21 binds locally to its receptor CCR7 at the growth cone, activating the downstream MEK-ERK pathway, that in turn activates N-WASP, triggering actin filament ramification in the growth cone, resulting in increased axonal growth.

ABSTRACT Brain glycogen is mainly stored in astrocytes. However, recent studies both in vitro and in vivo indicate that glycogen also plays important roles in neurons. By conditional deletion of glycogen synthase (GYS1), we previously developed a mouse model entirely devoid of glycogen in the central nervous system (GYS1 Nestin-KO ). These mice displayed altered electrophysiological properties in the hippocampus and increased susceptibility to kainate-induced seizures. To understand which of these functions is related to astrocytic glycogen, in the present study we generated a mouse model in which glycogen synthesis is eliminated specifically in astrocytes (GYS1 Gfap-KO ). Electrophysiological recordings of awake behaving mice revealed alterations in input/output curves and impaired long-term potentiation, similar, but to a lesser extent, to those obtained with GYS1 Nestin-KO mice. Surprisingly, GYS1 Gfap-KO mice displayed no change in susceptibility to kainate-induced seizures as determined by fEPSP recordings and video monitoring. These results confirm the importance of astrocytic glycogen in synaptic plasticity.

Abstract Peripheral inputs to the brain continuously shape its function and adjust non-emotional memory, but the mechanisms involved are not fully understood. Cannabinoid type-1 receptors (CB1Rs), widely distributed in the organism, are well recognized players in memory performance and their systemic modulation significantly influence memory function. By assessing non-emotional memory in mice, we found a relevant role of peripheral CB1R in memory persistence. Indeed, peripherally restricted CB1R antagonist AM6545 showed a mnemonic effect occluded in adrenalectomized mice, after peripheral adrenergic blockade, or when vagus nerve was chemogenetically inhibited. Genetic CB1R deletion in dopamine β-hydroxylase-expressing cells enhanced memory persistence, supporting a role of peripheral CB1Rs modulating the adrenergic tone. Notably, while brain connectivity was slightly affected by peripheral CB1R inhibition, locus coeruleus activity and extracellular norepinephrine in the hippocampus, were increased, and intra-hippocampal β-adrenergic blockade prevented AM6545 mnemonic effects. Together, we disclose a novel peripheral mechanism relevant for non-emotional memory persistence modulation.

ABSTRACT Background Lafora disease (LD) is a fatal childhood-onset dementia characterized by the extensive accumulation of glycogen aggregates—the so-called Lafora Bodies (LBs)—in several organs. The accumulation of LBs in the brain underlies the neurological phenotype of the disease. LBs are composed of abnormal glycogen and various associated proteins, including p62, an autophagy adaptor that participates in the aggregation and clearance of misfolded proteins. Methods To study the role of p62 in the formation of LBs and its participation in the pathology of LD, we generated a mouse model of the disease (malin KO ) lacking p62. Results Deletion of p62 prevented LB accumulation in skeletal muscle and cardiac tissue. In the brain, the absence of p62 altered LB morphology and increased susceptibility to epilepsy. Conclusions These results demonstrate that p62 participates in the formation of LBs and suggest that the sequestration of abnormal glycogen into LBs is a protective mechanism through which to reduce the deleterious consequences of its accumulation in the brain.

Abstract Emerging evidence points to coordinated action of chemical and mechanical cues during brain development. At early stages of neocortical development, angiogenic factors and chemokines such as CXCL12, ephrins, and semaphorins assume crucial roles in orchestrating neuronal migration and axon elongation of postmitotic neurons. Here we explore the intrinsic mechanical properties of the developing marginal zone of the pallium in the migratory pathways and brain distribution of the pioneer Cajal-Retzius cells. These pioneer neurons are generated in several proliferative regions in the developing brain (e.g., the cortical hem and the pallial subpallial boundary) and migrate tangentially in the preplate/marginal zone covering the upper portion of the neocortex. These cells play crucial roles in correct neocortical layer formation by secreting several molecules such as Reelin. Our results indicate that the motogenic properties of Cajal-Retzius cells and their perinatal distribution in the marginal zone are also modulated by both chemical and mechanical factors, by the specific mechanical properties of Cajal-Retzius cells, and by the differential stiffness of the migratory routes. Indeed, cells originating in the cortical hem display higher migratory capacities than those generated in the pallial subpallial boundary which may be involved in the differential distribution of these cells in the dorsal-lateral axis in the developing marginal zone.

Abstract Neural tissue has limited regenerative ability, to cope with that, in the recent years a diverse set of novel tools have been used to tailor neurostimulation therapies and promote functional regeneration after axonal injuries. In this report, we explore cell-specific methods to modulate neuronal activity, including opto- and chemogenetics to assess the effect of specific neuronal stimulation in the promotion of axonal regeneration after injury. We found that opto- or chemogenetic modulations of neuronal activity on both dorsal root ganglia and corticospinal motor neurons increase their axonal growth capacity only on permissive substrates.