Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
HG
Hans Ghayee
Author with expertise in Metabolic Reprogramming in Cancer Biology
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
7
(71% Open Access)
Cited by:
858
h-index:
22
/
i10-index:
33
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Small cell lung cancer tumors and preclinical models display heterogeneity of neuroendocrine phenotypes

Wei Zhang et al.Feb 1, 2018
Background: Small cell lung cancer (SCLC) is a deadly, high grade neuroendocrine (NE) tumor without recognized morphologic heterogeneity. However, over 30 years ago we described a SCLC subtype with "variant" morphology which did not express some NE markers and exhibited more aggressive growth. Methods: To quantitate NE properties of SCLCs, we developed a 50-gene expression-based NE score that could be applied to human SCLC tumors and cell lines, and genetically engineered mouse (GEM) models. We identified high and low NE subtypes of SCLC in all of our sample types, and characterized their properties. Results: We found that 16% of human SCLC tumors and 10% of SCLC cell lines were of the low NE subtype, as well as cell lines from the GEM model. High NE SCLC lines grew as non-adherent floating aggregates or spheroids while Low NE lines had morphologic features of the variant subtype and grew as loosely attached cells. While the high NE subtype expressed one of the NE lineage master transcription factors ASCL1 or NEUROD1, together with NKX2-1, the entire range of NE markers, and lacked expression of the neuronal and NE repressor REST, the low NE subtype had lost expression of most NE markers, ASCL1, NEUROD1 and NKX2-1 and expressed REST. The low NE subtype had undergone epithelial mesenchymal transition (EMT) and had activated the Notch, Hippo and TGFβ pathways and MYC oncogene . Importantly, the high and low NE group of SCLC lines had similar gene expression profiles as their SCLC tumor counterparts. Conclusions: SCLC tumors and cell lines can exhibit distinct inter-tumor heterogeneity with respect to expression of NE features. Loss of NE expression results in major alterations in morphology, growth characteristics, and molecular properties. These findings have major clinical implications as the two subtypes are predicted to have very different responses to targeted therapies.
0
Citation217
0
Save
1

Genetic Impairment of Succinate Metabolism Disrupts Bioenergetic Sensing in Adrenal Neuroendocrine Cancer

Priyanka Gupta et al.Jan 9, 2022
SUMMARY Metabolic dysfunction mutations can impair energy sensing and cause cancer. Loss of function of mitochondrial TCA cycle enzyme, succinate dehydrogenase B (SDHB) results in various forms of cancer typified by pheochromocytoma (PC). Here we delineate a signaling cascade where the loss of SDHB induces the Warburg effect in PC tumors, triggers dysregulation of Ca 2+ homeostasis, and aberrantly activates calpain and the protein kinase Cdk5, through conversion of its cofactor from p35 to p25. Consequently, aberrant Cdk5 initiates a cascade of phospho- signaling where GSK3 inhibition inactivates energy sensing by AMP-kinase through dephosphorylation of the AMP-kinase γ subunit, PRKAG2. Overexpression of p25-GFP in mouse adrenal chromaffin cells also elicits this phosphorylation signaling and causes PC tumor formation. A novel Cdk5 inhibitor, MRT3-007, reversed this phospho-cascade, invoking an anti- Warburg effect, cell cycle arrest, and senescence-like phenotype. This therapeutic approach halted tumor progression in vivo . Thus, we reveal an important novel mechanistic feature of metabolic sensing and demonstrate that its dysregulation underlies tumor progression in PC and likely other cancers. Highlights Loss of SDHB function in pheochromocytoma causes Ca 2+ dysregulation, calpain activation, and aberrant activation of the protein kinase Cdk5. Hyperactive Cdk5 deregulates a GSK3/PRKAG2/AMPKα signaling cascade. p25 overexpression and consequent aberrant Cdk5 activity in chromaffin cells causes pheochromocytoma. Inhibition of Cdk5 activates the PRKAG2/AMPK/p53 signaling to rescue cell senescence and block PC tumor progression. Graphical Abstract
1
Citation1
0
Save
0

Clinical and radiological features of atypical adrenal masses– a multicenter retrospective study

Vânia Brondani et al.Nov 6, 2024
Abstract Context The natural history and malignant potential of cases classified as atypical adrenal masses (AAMs) are unknown. Objective To describe the radiological characteristics and clinical outcomes of AAMs. Design and Participants A multicenter retrospective study. Patients ≥18 years old with AAMs (diameter of 10-39 mm on first imaging study and pre-contrast attenuation of &gt;10 Hounsfield units [HU] on computed tomography) were studied. We excluded adrenal metastasis, pheochromocytoma, sarcoma, lymphoma, infiltrative lesions, and adrenal hemorrhage, as well as patients with genetic predisposition to adrenal neoplasms. Data are presented as percentages and median values with interquartile ranges (IQRs). Results We included 217 patients with 224 adrenal masses (61.3% women); the median age was 58 years (IQR, 49-65 years). The median size was 20.5 mm (IQR, 15-27 mm), with a median pre-contrast attenuation of 23.5 HU (IQR, 17-30 HU). The median AAM growth rate was 0.3 mm/year (IQR, 0-1.8 mm/year). Seventy-one masses (31.7%) underwent pathological evaluation. Adrenal adenoma (n=38; 17%) and adrenocortical carcinoma (ACC) (n=25; 11.2%) were the two most common diagnoses. For the adenomas, the growth rate was 0.3 mm/year (IQR, 0-2.3 mm/year) and for ACCs, the growth rate was 12.9 mm/year (IQR, 3.5-22 mm/year). The absolute contrast washout was &gt;60% in 5 out of 7 (71.4%) ACC cases. The best growth rate cutoff for predicting malignancy was 2.68mm/year (AUC 0.939; sensitivity 87.5%, specificity 88.8%). Conclusion AAMs carry significant malignant potential, and long-term follow-up is warranted when surgery is not pursued. Contrast washout is not reliable in predicting malignant potential of AAMs.
0

Case report: A novel somatic SDHB variant in a patient with bladder paraganglioma

Thao Nguyen et al.Jun 7, 2024
Background Paragangliomas (PGL) are rare neuroendocrine tumors derived from the autonomic nervous system paraganglia. Urinary bladder paragangliomas (UBPGL) originate from the sympathetic neurons of the urinary bladder wall and represent 0.7% of all paragangliomas and &lt;0.05% of all bladder tumors. PGL and UBPGL can be associated with SDHB, SDHD, NF1, and VHL gene variants, with the most common germline alterations found in SDHB and VHL . Case report We report a case of a 42-year-old woman who presented with menorrhagia/hematuria, uterine leiomyomas, as well as cardiac and bladder masses. The cardiac mass was favored to be a myxoma based on clinical findings, while the bladder mass was diagnosed as UBPGL. A novel SDHB mutation (c.642G&gt;A, p Q214Q), detected in the UBPGL, was proven to be somatic. Although this variant was seemingly synonymous, it was predicted to have a loss of function due to the splice site effect, which was further supported by the immunohistochemical loss of SDHB . Conclusion This case highlights the challenges of diagnosing an extremely rare entity, bladder paraganglioma, with an emphasis on the multidisciplinary approach to navigate various clinical and imaging findings that may initially be misleading. In addition, a novel loss of function SDHB variant that could have been overlooked as a synonymous variant is herein reported, while also illustrating the importance of both germline and somatic mutation testing.
0

Phosphoprotein-based Biomarkers as Predictors for Cancer Therapy

Angela Carter et al.Jun 20, 2019
Disparities in cancer patient responses have prompted widespread searches to identify differences in sensitive vs. non-sensitive populations and form the basis of personalized medicine. This customized approach is dependent upon the development of pathway-specific therapeutics in conjunction with biomarkers that predict patient responses. Here, we show that Cdk5 drives growth in subgroups of human patients with multiple types of neuroendocrine neoplasms. Phosphoproteomics and high throughput screening identified novel phosphorylation sites downstream of Cdk5. These phosphorylation events serve as biomarkers of Cdk5 activity and effectively pinpoint Cdk5-driven tumors. Toward achieving targeted therapy, we demonstrate that mouse models of neuroendocrine cancer are responsive to selective Cdk5 inhibitors and biomimetic nanoparticles are effective vehicles for enhanced tumor targeting and reduction of drug toxicity. Finally, we show that biomarkers of Cdk5-dependent tumors effectively predict response to anti-Cdk5 therapy in patient-derived xenografts. Thus, a phosphoprotein-based diagnostic assay combined with Cdk5-targeted therapy is a rational treatment approach for neuroendocrine malignancies.