Background Patients who have acute myocardial infarction remain at major risk of cardiovascular events. We aimed to assess the effects of either human atrial natriuretic peptide or nicorandil on infarct size and cardiovascular outcome. Methods We enrolled 1216 patients who had acute myocardial infarction and were undergoing reperfusion treatment in two prospective, single-blind trials at 65 hospitals in Japan. We randomly assigned 277 patients to receive intravenous atrial natriuretic peptide (0·025 μg/kg per min for 3 days) and 292 the same dose of placebo. 276 patients were assigned to receive intravenous nicorandil (0·067 mg/kg as a bolus, followed by 1·67 μg/kg per min as a 24-h continuous infusion), and 269 the same dose of placebo. Median follow-up was 2·7 (IQR 1·5–3·6) years for patients in the atrial natriuretic peptide trial and 2·5 (1·5–3·7) years for those in the nicorandil trial. Primary endpoints were infarct size (estimated from creatine kinase) and left ventricular ejection fraction (gauged by angiography of the left ventricle). Findings 43 patients withdrew consent after randomisation, and 59 did not have acute myocardial infarction. We did not assess infarct size in 50 patients for whom we had fewer than six samples of blood. We did not have angiographs of left ventricles in 383 patients. Total creatine kinase was 66 459·9 IU/mL per h in patients given atrial natriuretic peptide, compared with 77 878·9 IU/mL per h in controls, with a ratio of 0·85 between these groups (95% CI 0·75–0·97, p=0·016), which indicated a reduction of 14·7% in infarct size (95% CI 3·0–24·9%). The left ventricular ejection fraction at 6–12 months increased in the atrial natriuretic peptide group (ratio 1·05, 95% CI 1·01–1·10, p=0·024). Total activity of creatine kinase did not differ between patients given nicorandil (70 520·5 IU/mL per h) and controls (70 852·7 IU/mL per h) (ratio 0·995, 95% CI 0·878–1·138, p=0·94). Intravenous nicorandil did not affect the size of the left ventricular ejection fraction, although oral administration of nicorandil during follow-up increased the left ventricular ejection fraction between the chronic and acute phases. 29 patients in the atrial natriuretic peptide group had severe hypotension, compared with one in the corresponding placebo group. Interpretation Patients with acute myocardial infarction who were given atrial natriuretic peptide had lower infarct size, fewer reperfusion injuries, and better outcomes than controls. We believe that atrial natriuretic peptide could be a safe and effective adjunctive treatment in patients with acute myocardial infarction who receive percutaneous coronary intervention.

Some studies have shown that metformin activates AMP-activated protein kinase (AMPK) and has a potent cardioprotective effect against ischemia/reperfusion injury. Because AMPK also is activated in animal models of heart failure, we investigated whether metformin decreases cardiomyocyte apoptosis and attenuates the progression of heart failure in dogs.Treatment with metformin (10 micromol/L) protected cultured cardiomyocytes from cell death during exposure to H2O2 (50 micromol/L) via AMPK activation, as shown by the MTT assay, terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick-end labeling staining, and flow cytometry. Continuous rapid ventricular pacing (230 bpm for 4 weeks) caused typical heart failure in dogs. Both left ventricular fractional shortening and left ventricular end-diastolic pressure were significantly improved in dogs treated with oral metformin at 100 mg x kg(-1) x d(-1) (n=8) (18.6+/-1.8% and 11.8+/-1.1 mm Hg, respectively) compared with dogs receiving vehicle (n=8) (9.6+/-0.7% and 22+/-0.9 mm Hg, respectively). Metformin also promoted phosphorylation of both AMPK and endothelial nitric oxide synthase, increased plasma nitric oxide levels, and improved insulin resistance. As a result of these effects, metformin decreased apoptosis and improved cardiac function in failing canine hearts. Interestingly, another AMPK activator (AICAR) had effects equivalent to those of metformin, suggesting the primary role of AMPK activation in reducing apoptosis and preventing heart failure.Metformin attenuated oxidative stress-induced cardiomyocyte apoptosis and prevented the progression of heart failure in dogs, along with activation of AMPK. Therefore, metformin may be a potential new therapy for heart failure.

Apoptosis may contribute to the development of heart failure, but the role of apoptotic signaling initiated by the endoplasmic reticulum in this condition has not been well clarified.In myocardial samples from patients with heart failure, quantitative real-time polymerase chain reaction revealed an increase in messenger RNA for C/EBP homologous protein (CHOP), a transcriptional factor that mediates endoplasmic reticulum-initiated apoptotic cell death. We performed transverse aortic constriction or sham operation on wild-type (WT) and CHOP-deficient mice. The CHOP-deficient mice showed less cardiac hypertrophy, fibrosis, and cardiac dysfunction compared with WT mice at 4 weeks after transverse aortic constriction, although the contractility of isolated cardiomyocytes from CHOP-deficient mice was not significantly different from that in the WT mice. In the hearts of CHOP-deficient mice, phosphorylation of eukaryotic translation initiation factor 2alpha, which may reduce protein translation, was enhanced compared with WT mice. In the hearts of WT mice, CHOP-increased apoptotic cell death with activation of caspase-3 was observed at 4 weeks after transverse aortic constriction. In contrast, CHOP-deficient mice had less apoptotic cell death and lower caspase-3 activation at 4 weeks after transverse aortic constriction. Furthermore, the Bcl2/Bax ratio was decreased in WT mice, whereas this change was significantly blunted in CHOP-deficient mice. Real-time polymerase chain reaction microarray analysis revealed that CHOP could regulate several Bcl2 family members in failing hearts.We propose the novel concept that CHOP, which may modify protein translation and mediate endoplasmic reticulum-initiated apoptotic cell death, contributes to development of cardiac hypertrophy and failure induced by pressure overload.

Background: Patients hospitalized for acute heart failure (AHF) have high degrees of congestion, which may be associated with albuminuria. Mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs) have natriuretic effects, possibly diminishing the degree of albuminuria. However, early changes in albuminuria, their prognostic value and interaction with MRA therapy remain unclear in AHF. Methods: The EARLIER trial included patients with AHF who were randomized to receive eplerenone or placebo over 6 months. Urine albumin-to-creatinine ratio (UACR) at admission and week 1 were measured, and Cox proportional hazards models were used for analyses. Results: Among 296 patients (mean age, 67±13years; 72% male), median B-type natriuretic peptide was 386 (190-660) pg/ml, and mean left ventricular ejection fraction was 30±8%. Patients with an UACR of ≥30 mg/g at admission had more severe congestion and poorer exercise capacity compared to those without (all-P<0.01). From admission to week 1, UACR levels significantly decreased (P<0.01), without significant differences between treatment groups (P>0.10). UACR levels at both admission (adjusted-HR [95% CI]=1.23 [1.03-1.47]) and week 1 (adjusted-HR [95% CI]=1.23 [1.01-1.50]) were associated with the risk of cardiovascular death and hospitalization. Additionally, eplerenone vs. placebo reduced the risk of a composite of all-cause mortality, HF re-hospitalization, investigator-reported worsening HF, and/or out-of-hospital diuretic intensification (HR [95% CI]= 0.53 [0.29-0.97]), irrespective of the severity of albuminuria (P-for-interaction>0.10). Conclusion: In patients with AHF, the degree of albuminuria at both admission and week 1 was associated with post-discharge prognosis. Although eplerenone did not reduce albuminuria levels, the benefit from eplerenone was consistent regardless of the albuminuria severity.

Abstract Iron deficiency is linked to worse clinical status and outcomes in heart failure. Although metabolic syndrome contributes to the development of heart failure, the impact of iron deficiency in heart failure complicated with metabolic syndrome remains obscure. KKAy mice were used as a model of metabolic syndrome. Four-week-old male C57BL/6J and KKAy mice were fed either a normal diet or iron-restricted (IR) diet for 12 weeks. During the experiment, 40% of mice died due to pulmonary congestion in KKAy mice with IR diet (KKAy-IR), while no mice died in other groups. Necropsy showed the presence of multiple white lesions on the cardiac surface in those KKAy-IR mice. Echocardiography and histological analyses revealed that KKAy-IR mice exhibited cardiac hypertrophy and cardiac dysfunction with cardiac calcification. Cardiac mRNA of ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase-1 ( Enpp1 ), a key enzyme for bone mineralization, was highly abundant in KKAy-IR mice. Of note, iron restriction-induced cardiac calcification and dysfunction were attenuated by etidronate, an inhibitor of bone mineralization, with decreased cardiac Enpp1 mRNA abundance in KKAy-IR mice. In conclusion, iron deficiency leads to ectopic cardiac calcification and dysfunction with the increase of Enpp1 in metabolic syndrome model mice.

Background: Assessment of exercise tolerance is crucial for risk stratification in patients with heart failure (HF), and the six-minute walk test (6MWT) is widely used. While the six-minute walk distance (6MWD) is an established metric, it shows significant variability among elderly patients due to numerous comorbidities and potential confounding factors, making relative risk assessment challenging. Therefore, a new comprehensive indicator for evaluating exercise tolerance in elderly patients with HF is required. Objective: This study aimed to evaluate the novel prognostic value of desaturation during the 6MWT, defined as the average decrease in peripheral oxygen saturation (ΔSpO 2 -Ex), in predicting rehospitalization in patients with HF. Methods: We retrospectively analyzed the data of 55 patients with acute HF aged ≥ 65 years who were prospectively registered at our hospital. The mean SpO 2 was calculated from data obtained at rest and during the 6MWT using a wearable pulse oximeter designed to record the SpO 2 value every second. ΔSpO 2 -Ex was defined as the difference between the highest SpO 2 at rest and average SpO 2 during the 6MWT. Patients were followed-up for 1 year for the composite outcome of rehospitalization due to HF exacerbation and cardiovascular death. Results: The mean age was 80.7 years, with 45 % being female. The mean 6MWD was 237.5 m, and the mean ΔSpO 2 -Ex was 5.8 %. Patients were categorized based on the cut-off values obtained from the ROC curve for both 6MWD and ΔSpO 2 -Ex. Kaplan-Meier analysis indicated a significantly higher risk of cardiovascular events when ΔSpO 2 -Ex exceeded 6.7 % compared to when the 6MWD was less than 220 m (HR 6.66, 95 % CI: 2.96-15.01, p<0.001 and HR 2.40, 95 % CI: 1.08-5.32, p=0.031). Additionally, the combination of shorter 6MWD and higher ΔSpO 2 -Ex was associated with a significantly higher incidence of cardiovascular events. Conclusion: ΔSpO 2 -Ex is a powerful and independent prognostic marker for cardiovascular events in elderly patients with HF, surpassing the predictive power of 6MWD. These findings suggest that incorporating ΔSpO 2 -Ex into routine clinical assessments could enhance the risk stratification and management of patients with HF.