Abstract Intracranial volume (ICV) is frequently used in volumetric brain magnetic resonance imaging (MRI) studies, both as an adjustment factor for head size and as a variable of interest. Associations with age have been reported in both longitudinal and cross-sectional studies, but results have varied, potentially due to differences in ICV estimation methods. Here, we compared five commonly used ICV estimation methods and their cross-sectional and longitudinal associations with age. T1-weighted cross-sectional MRI data was included for 651 healthy individuals recruited through the NORMENT Centre (mean age = 46.1 years, range = 12.0-85.8 years) and 2,410 healthy individuals recruited through the UK Biobank study (UKB, mean age = 63.2 years, range = 47.0-80.3 years), where follow-up data was also available with a mean follow-up interval of 2.3 years. ICV was estimated with FreeSurfer (eTIV and sbTIV), SPM12, CAT12, and FSL. We assessed Pearson correlations, performed Bland-Altman analysis, and tested the explained variance of sex, height, body weight, and age on pairwise differences between ICV estimation methods. We fitted regression models to test linear and non-linear cross-sectional associations between age and ICV. For the UKB dataset, we further assessed longitudinal ICV change using linear mixed-effects (LME) models. We found overall high correlations across ICV estimation method, with the lowest correlations between FSL and eTIV (r=0.87) and between FSL and CAT12 (r=0.89). Widespread proportional bias was found in the Bland-Altman analyses, i.e., agreement between methods varying as a function of head size. Body weight, age, and sex explained the most variance in the differences between ICV estimation methods, indicating possible confounding by these variables for some estimation methods. In the NORMENT dataset, cross-sectional associations with age were found only for FSL and SPM12, indicating a positive association. For the UKB dataset, we observed negative cross-sectional associations with age for all ICV estimation methods. Longitudinal associations with age were found for all ICV estimation methods, with estimated annual percentage change ranging from −0.291 % to −0.416 % across the sampled age range. This convergence of longitudinal results across ICV estimation methods, in the largest dataset to date, offers strong evidence for age-related ICV reductions in mid- to late adulthood. Highlights Correlations between the five assessed estimation methods were very high (r>0.90) with the exception of FSL and eTIV (r=0.87), and FSL and CAT12 (r=0.89). Explained variance of estimated ICV differences by body weight, age, and sex indicate possible confounding for some ICV estimation methods. Positive cross-sectional associations with age, from adolescence to old age, were observed for the SPM12 and FSL estimation methods in one dataset. In the other dataset, negative cross-sectional associations with age, from mid- to late adulthood, were found for all estimation methods. Longitudinal ICV changes were observed for all estimation methods, indicating an annual percentage ICV reduction of −0.29 % to −0.42 % in mid- to late adulthood.

Importance: Schizophrenia is a leading cause of disability worldwide, with an illness course that putatively deteriorates over time. Whether the notion of a progressive brain disease holds in its chronic stage is debated. Objective: To investigate brain volume change and the impact of iatrogenic factors in chronic schizophrenia patients (duration of illness at baseline 16.17 ± 8.14 years) and controls over 13 years. Design: Participants were recruited as part of the Human Brain Informatics study. Data acquisition took place between 1999 and 2018, including baseline, 5- and 13-years follow-up. Setting: Naturalistic longitudinal case-control study. Participants: The sample consisted of 143 participants, of whom 64 were patients with chronic schizophrenia (20% female, mean age at baseline 40.5 ± 7.7 years) and 79 healthy controls (37% female, mean age at baseline 42.8 ± 8.4 years). T1-weighted structural imaging and information about medication use were obtained at each time point. Exposure: Antipsychotic medication and other prescribed drugs. Main Outcome(s) and Measure(s): Individual total and tissue-specific brain volumes, as well as two-time point percentage brain and ventricle volume change. Results: Patients had lower total brain volume at baseline. Yet, trajectories in total brain volume and gray matter volume loss as well as ventricular enlargement did not differ relative to controls. White matter volume was similar between groups at baseline and 5-year but diverged between 5-year and 13-year follow-up, with accelerated loss in patients. While antipsychotic exposure did not show an association with brain volume loss over time, higher medication load was associated with lower brain volume across time points. Patients on second-generation antipsychotics alone showed lowest total brain volume, only after accounting for add-on drug use. Conclusion and Relevance: We found limited evidence for progressive brain volume loss in chronic schizophrenia, beyond normal aging. Stable differences in patient brain volumes relative to controls may primarily occur during the first years of illness. All prescribed drugs need to be considered when examining the impact of antipsychotic medication on brain structure.

Abstract Corticostriatal projections form the input level of a circuitry that connects the cerebral cortex, basal ganglia, and thalamus. Three distinct, functional subcircuits exist according to the tripartite model: Sensorimotor cortices projecting mainly to the dorsolateral striatum; associative cortices projecting to the dorsomedial striatum and limbic cortices projecting to the ventral striatum. However, there is to date no atlas that allows researchers to label cortical projection areas belonging to each of these subcircuits separately. To address this research gap, the aim of this study was threefold: First, to systematically review anatomical tracing studies that focused on corticostriatal projections in non-human primates, and to classify their findings according to the tripartite model. Second, to develop an atlas of the human cerebral cortex based on this classification. Third, to test the hypothesis that labels in this atlas show structural connectivity with specific striatal subregions in humans using diffusion-based tractography in a sample of 24 healthy participants. In total, 98 studies met the inclusion criteria for our systematic review. Information about projections from the cortex to the striatum was systematically extracted by Brodmann area, and cortical areas were classified by their dominant efferent projections. Taking known homological and functional similarities and differences between non-human primate and human cortical regions into account, a new human corticostriatal projection (CSP) atlas was developed. Using human diffusion-based tractography analyses, we found that the limbic and sensorimotor atlas labels showed preferential structural connectivity with the ventral and dorsolateral striatum, respectively. However, the pattern of structural connectivity for the associative label showed the greatest degree of overlap with other labels. We provide this new atlas as a freely available tool for neuroimaging studies, where it allows for the first-time delineation of anatomically informed regions-of-interest to study functional subcircuits within the corticostriatal circuitry. This tool will enable specific investigations of subcircuits involved in the pathogenesis of neuropsychiatric illness such as schizophrenia and bipolar disorders. Highlights - Systematic review of anatomical projections from the cerebral cortex to the striatum in non-human primates. - Development of a novel cortical atlas for use in neuroimaging studies focusing on the corticostriatal brain circuitry. - Tractography in human diffusion-weighted imaging data to test if associative, limbic, and sensorimotor cortical atlas labels show preferential connectivity to regions within the striatum.