Abstract Preservation of blood vessels integrity, which is critical for normal physiology and organ function, is controlled at multiple levels, including endothelial junctions. However, the mechanism that controls the adequate assembly of endothelial cell junctions is not fully defined. Here we uncover TAp73 transcription factor as a vascular architect that orchestrates transcriptional programs involved in cell junction establishment and developmental blood vessel morphogenesis and identify Angiomotin (AMOT) as a TAp73 direct transcriptional target. Knockdown of p73 in endothelial cells not only results in decreased Angiomotin expression and localization at intercellular junctions, but also affects its downstream function regarding Yes-Associated Protein (YAP) cytoplasmic sequestration upon cell-cell contact. Analysis of adherens junctional morphology after p73-knockdown in human endothelial cells revealed striking alterations, particularly a sharp increase in serrated junctions and actin bundles appearing as stress fibers, both features associated with enhanced barrier permeability. In turn, stabilization of Angiomotin levels rescued those junctional defects, confirming that TAp73 controls endothelial junction dynamics, at least in part, through the regulation of Angiomotin. The observed defects in monolayer integrity were linked to hyperpermeability and reduced transendothelial electric resistance. Moreover, p73-knockout retinas showed a defective sprout morphology coupled to hemorrhages, highlighting the physiological relevance of p73 regulation in the maintenance of vessel integrity in vivo . We propose a new model in which TAp73 acts as a vascular architect integrating transcriptional programs that will impinge with Angiomotin/YAP signaling to maintain junctional dynamics and integrity, whilst balancing endothelial cell rearrangements in angiogenic vessels.

Glioblastoma (GB) is the most common and fatal type of primary malignant brain tumor for which effective therapeutics are still lacking. GB stem cells, with tumor‐initiating and self‐renewal capacity, are mostly responsible for GB malignancy, representing a crucial target for therapies. The TP73 gene, which is highly expressed in GB, gives rise to the TAp73 isoform, a pleiotropic protein that regulates neural stem cell biology; however, its role in cancer has been highly controversial. We inactivated TP73 in human GB stem cells and revealed that TAp73 is required for their stemness potential, acting as a regulator of the transcriptional stemness signatures, highlighting TAp73 as a possible therapeutic target. As proof of concept, we identified a novel natural compound with TAp73‐inhibitory capacity, which was highly effective against GB stem cells. The treatment reduced GB stem cell‐invasion capacity and stem features, at least in part by TAp73 repression. Our data are consistent with a novel paradigm in which hijacking of p73‐regulated neurodevelopmental programs, including neural stemness, might sustain tumor progression, pointing out TAp73 as a therapeutic strategy for GB.