The hematopoietic system develops during embryogenesis at temporally and anatomically restricted sites. The anatomical origin of definitive HSCs is not fully resolved, and little is known about how the different fetal hematopoietic microenvironments direct HSC development. Here, we show that the mouse placenta functions as a hematopoietic organ that harbors a large pool of pluripotent HSCs during midgestation. The onset of HSC activity in the placenta parallels that of the AGM (aorta-gonad-mesonephros) region starting at E10.5–E11.0. However, the placental HSC pool expands until E12.5–E13.5 and contains >15-fold more HSCs than the AGM. The expansion of the CD34+c-kit+ HSC pool in the placenta occurs prior to and during the initial expansion of HSCs in the fetal liver. Importantly, the placental HSC pool is not explained by rare circulating HSCs, which appear later. These data support an important, but unappreciated, role for the placenta in establishing the mammalian definitive hematopoietic system.

ABSTRACT The Cancer Genome Atlas (TCGA) has yielded unprecedented genetic and molecular characterization of the cancer genome, yet the functional consequences and patient-relevance of many putative cancer drivers remain undefined. TCGA DEPMAP is the first hybrid map of translational tumor dependencies that was built from machine learning of gene essentiality in the Cancer Dependency Map (DEPMAP) and then translated to TCGA patients. TCGA DEPMAP captured well-known and novel cancer lineage dependencies, oncogenes, and synthetic lethalities, demonstrating the robustness of TCGA DEPMAP as a translational dependency map. Exploratory analyses of TCGA DEPMAP also unveiled novel synthetic lethalities, including the dependency of PAPSS1 driven by loss of PAPSS2 which is collaterally deleted with the tumor suppressor gene PTEN . Synthetic lethality of PAPSS1/2 was validated in vitro and in vivo, including the underlying mechanism of synthetic lethality caused by the loss of protein sulfonation that requires PAPSS1 or PAPSS2 . Moreover, TCGA DEPMAP demonstrated that patients with predicted PAPSS1/2 synthetic lethality have worse overall survival, suggesting that these patients are in greater need of drug discovery efforts to target PAPSS1 . Other map “extensions” were built to capture unique aspects of patient-relevant tumor dependencies using the flexible analytical framework of TCGA DEPMAP , including translating gene essentiality to drug response in patient-derived xenograft (PDX) models (i.e., PDXE DEPMAP ) and predicting gene tolerability within normal tissues (GTEX DEPMAP ). Collectively, this study demonstrates how translational dependency maps can be used to leverage the rapidly expanding catalog of patient genomic datasets to identify and prioritize novel therapeutic targets with the best therapeutic indices.

Abstract Cancer dependency maps have accelerated the discovery of tumor vulnerabilities that can be exploited as drug targets when translatable to patients. The Cancer Genome Atlas (TCGA) is a compendium of ‘maps’ detailing the genetic, epigenetic and molecular changes that occur during the pathogenesis of cancer, yet it lacks a dependency map to translate gene essentiality in patient tumors. Here, we used machine learning to build translational dependency maps for patient tumors, which identified tumor vulnerabilities that predict drug responses and disease outcomes. A similar approach was used to map gene tolerability in healthy tissues to prioritize tumor vulnerabilities with the best therapeutic windows. A subset of patient-translatable synthetic lethalities were experimentally tested, including PAPSS1 / PAPSS12 and CNOT7 / CNOT78 , which were validated in vitro and in vivo. Notably, PAPSS1 synthetic lethality was driven by collateral deletion of PAPSS2 with PTEN and was correlated with patient survival. Finally, the translational dependency map is provided as a web-based application for exploring tumor vulnerabilities.

ABSTRACT Understanding the molecular mechanisms that contribute to the appearance of chemotherapy resistant cell populations is necessary to improve cancer treatment. We have now investigated the role of β-catenin/CTNNB1 in the evolution of T-Acute Lymphoblastic Leukemia (T-ALL) patients and its involvement in therapy resistance. We have identified a specific gene signature that is directly regulated by β-catenin, TCF/LEF factors and ZBTB33/Kaiso in T-ALL cell lines, which is highly and significantly represented in 5 out of 6 refractory patients from a cohort of 40 children with T-ALL. By subsequent refinement of this gene signature, we found that a subset of β-catenin target genes involved with RNA-processing function are sufficient to segregate T-ALL refractory patients in three independent cohorts. We demonstrate the implication of β-catenin in RNA and protein synthesis in T-ALL and provide experimental evidence that β-catenin is crucial for the cellular response to chemotherapy, mainly in the cellular recovery phase after treatment. We propose that combination treatments involving chemotherapy plus β-catenin inhibitors will enhance chemotherapy response and prevent disease relapse in T-ALL patients.