Purpose This phase III open-label study compared the efficacy and safety of enzastaurin versus lomustine in patients with recurrent glioblastoma (WHO grade 4). Patients and Methods Patients were randomly assigned 2:1 to receive 6-week cycles of enzastaurin 500 mg/d (1,125-mg loading dose, day 1) or lomustine (100 to 130 mg/m 2 , day 1). Assuming a 45% improvement in progression-free survival (PFS), 397 patients were required to provide 80% power to achieve statistical significance at a one-sided level of .025. Results Enrollment was terminated at 266 patients (enzastaurin, n = 174; lomustine, n = 92) after a planned interim analysis for futility. Patient characteristics were balanced between arms. Median PFS (1.5 v 1.6 months; hazard ratio [HR] = 1.28; 95% CI, 0.97 to 1.70), overall survival (6.6 v 7.1 months; HR = 1.20; 95% CI, 0.88 to 1.65), and 6-month PFS rate (P = .13) did not differ significantly between enzastaurin and lomustine, respectively. Stable disease occurred in 38.5% and 35.9% of patients and objective response occurred in 2.9% and 4.3% of patients, respectively. Time to deterioration of physical and functional well-being and symptoms did not differ between arms (HR = 1.12; P = .54). Four patients discontinued enzastaurin because of drug-related serious adverse events (AEs). Eleven patients treated with enzastaurin died on study (four because of AEs; one was drug-related). All four deaths that occurred in patients receiving lomustine were disease-related. Grade 3 to 4 hematologic toxicities were significantly higher with lomustine (46 events) than with enzastaurin (one event; P ≤ .001). Conclusion Enzastaurin was well tolerated and had a better hematologic toxicity profile but did not have superior efficacy compared with lomustine in patients with recurrent glioblastoma.

Phase I: To determine the maximum tolerated doses, toxicities, and pharmacokinetics of imatinib mesylate (Gleevec) in patients with malignant gliomas taking enzyme-inducing antiepileptic drugs (EIAED) or not taking EIAED. Phase II: To determine the therapeutic efficacy of imatinib.Phase I component used an interpatient dose escalation scheme. End points of the phase II component were 6-month progression-free survival and response.Fifty patients enrolled in the phase I component (27 EIAED and 23 non-EIAED). The maximum tolerated dose for non-EIAED patients was 800 mg/d. Dose-limiting toxicities were neutropenia, rash, and elevated alanine aminotransferase. EIAED patients received up to 1,200 mg/d imatinib without developing dose-limiting toxicity. Plasma exposure of imatinib was reduced by approximately 68% in EIAED patients compared with non-EIAED patients. Fifty-five non-EIAED patients (34 glioblastoma multiforme and 21 anaplastic glioma) enrolled in the phase II component. Patients initially received 800 mg/d imatinib; 15 anaplastic glioma patients received 600 mg/d after hemorrhages were observed. There were 2 partial response and 6 stable disease among glioblastoma multiforme patients and 0 partial response and 5 stable disease among anaplastic glioma patients. Six-month progression-free survival was 3% for glioblastoma multiforme and 10% for anaplastic glioma patients. Five phase II patients developed intratumoral hemorrhages.Single-agent imatinib has minimal activity in malignant gliomas. CYP3A4 inducers, such as EIAEDs, substantially decreased plasma exposure of imatinib and should be avoided in patients receiving imatinib for chronic myelogenous leukemia and gastrointestinal stromal tumors. The evaluation of the activity of combination regimens incorporating imatinib is under way in phase II trials.

The NCCN Guidelines for Central Nervous System (CNS) Cancers focus on management of adult CNS cancers ranging from noninvasive and surgically curable pilocytic astrocytomas to metastatic brain disease. The involvement of an interdisciplinary team, including neurosurgeons, radiation therapists, oncologists, neurologists, and neuroradiologists, is a key factor in the appropriate management of CNS cancers. Integrated histopathologic and molecular characterization of brain tumors such as gliomas should be standard practice. This article describes NCCN Guidelines recommendations for WHO grade I, II, III, and IV gliomas. Treatment of brain metastases, the most common intracranial tumors in adults, is also described.

Elevated lipogenesis regulated by sterol regulatory element-binding protein-1 (SREBP-1), a transcription factor playing a central role in lipid metabolism, is a novel characteristic of glioblastoma (GBM). The aim of this study was to identify effective approaches to suppress GBM growth by inhibition of SREBP-1. As SREBP activation is negatively regulated by endoplasmic reticulum (ER) cholesterol, we sought to determine whether suppression of sterol O-acyltransferase (SOAT), a key enzyme converting ER cholesterol to cholesterol esters (CE) to store in lipid droplets (LDs), effectively suppressed SREBP-1 and blocked GBM growth.

For many years, the diagnosis and classification of gliomas have been based on histology. Although studies including large populations of patients demonstrated the prognostic value of histologic phenotype, variability in outcomes within histologic groups limited the utility of this system. Nonetheless, histology was the only proven and widely accessible tool available at the time, thus it was used for clinical trial entry criteria, and therefore determined the recommended treatment options. Research to identify molecular changes that underlie glioma progression has led to the discovery of molecular features that have greater diagnostic and prognostic value than histology. Analyses of these molecular markers across populations from randomized clinical trials have shown that some of these markers are also predictive of response to specific types of treatment, which has prompted significant changes to the recommended treatment options for grade III (anaplastic) gliomas.

Abstract HDAC1 is a key regulator of gene expression in cancer. We identified a critical role for HDAC1 in establishing the transcriptional dependencies essential for survival in chronic lymphocytic leukemia (CLL) by profiling HDAC1 with BRD4, H3K27Ac superenhancers, H4K9Ac, chromatin accessibility signatures, Pol2 measurements and expression signatures to generate a regulatory chromatin landscape. Superenhancers marked by high levels of acetylation and BRD4 paradoxically also recruited the highest levels of HDAC1. HDAC inhibition poisoned transcription at these loci to selectively disrupt B-cell transcription factors and B-cell receptor signaling. HDAC1 was also recruited genome-wide at promoters without superenhancers to repress expression; HDAC inhibition induces these genes which include key microRNA networks that reciprocally downregulate CLL specific survival and driver genes. Our work provides a compelling rationale for profiling HDAC1 across cancers to characterize its role in driving the transcriptional dysregulation that is a hallmark of most cancers and develop epigenetic therapeutic strategies. Significance Our work definitively establishes the composition of the regulatory chromatin that enables HDAC1 to function as an activator and repressor at distinct target genes within the same tumor to drive transcriptional dysregulation and allow the expression of B cell specific signaling and survival networks that are critical for survival.

e14036 Background: IDH inhibitors have shown to improve progression free survival in low grade gliomas. Antitumor effect in high-grade gliomas is not well known, with conflicting views regarding the role of IDH mutations in high-grade gliomas and the potential for resistance to DNA-damage-inducing therapies. We present the outcomes of high-grade gliomas that were treated in our institution with IDH inhibitors. Methods: We performed a retrospective review of patients with gliomas treated with FDA approved IDH inhibitors (ivosidenib and enasidenib) in the past 5 years at our institution (January 1 st 2019- January 1 st 2024). Our search identified 32 patients of which 11 were identified as high-grade gliomas (both oligodendrogliomas and astrocytomas). Institutional Review Board PA17-0222 was used for this study. Results: Eleven high grade, IDH-mutant glioma patients treated with IDH inhibitors were identified with a median age at diagnosis of 31 years; 63.6% of these patients were men. Over 63% of patients were categorized as WHO grade 3 and 36.4% as grade 4 tumors. Over 63% of patients were astrocytoma (4 out of 7 patients with WHO grade 4 astrocytoma) while the rest were oligodendrogliomas. All patients underwent initial resection and had received radiation plus at least one prior line of systemic therapy prior to starting an IDH inhibitor. Over 72% were started on IDH-inhibitor therapy after 3 or more recurrences; previous lines of systemic therapy included temozolomide, bevacizumab, and lomustine. Five patients were treated with more than 1 cycle of IDH inhibitor, 2 patients with 8 cycles, and 1 patient with 18 cycles. Of the 11 treated patients, four had progression while on an IDH inhibitor, of which one patient died. IDH inhibitors were discontinued in two patients (due to headaches and abnormal liver enzymes). Median survival and progression free survival after IDH inhibitors were not reached. Conclusions: IDH inhibitors were started on patients with high-grade astrocytoma and oligodendroglioma after multiple recurrences and after receiving DNA-damage-inducing therapies. Prolonged responses were observed in 3 patients (one oligodendroglioma and two WHO grade 3 astrocytomas). Further investigation is needed to establish the role for IDH inhibitors in the treatment of high-grade gliomas.

2076 Background: DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) is a pivotal component of DNA damage repair (DDR) pathways and is an attractive target in glioblastoma because its expression renders tumors less vulnerable to radiotherapy. Peposertib is a small molecule DNA-PK inhibitor that has been pre-clinically shown to potentiate radiotherapy and regress glioblastoma tumors. We conducted a two-stage phase I trial of peposertib plus radiation in patients with newly-diagnosed MGMT-unmethylated glioblastoma (NCT04555577). Methods: In stage 1, patients received concurrent peposertib plus standard-of-care radiotherapy to determine the maximum-tolerated dose (MTD) based on the Bayesian Optimal Interval design (maximum n=24). Stage 2 is a window-of-opportunity expansion cohort and will include 5 surgical patients to evaluate intratumoral drug concentration. Both groups receive 6 cycles of adjuvant temozolomide. Results: Eighteen patients completed the 10-week dose-limiting toxicity (DLT) period; 3@50mg, 3@100mg, 3@200mg, 9@300mg. One DLT (G3 radiation necrosis [RN] at 300mg) was observed. Enrollment of the last three patients into the 300mg dose level began in December 2023 and will complete stage 1. To date, most notable toxicity was transient G3 dermatitis of the scalp (2@200mg, 1@300mg; not a DLT per protocol). Therefore, radiation dose constraints to the skin were incorporated and subsequent patients did not experience this toxicity. After a median follow up of 14.3 months (9.3-18.4), the median OS was 22.9 months [95% CI (16-NR)] and median PFS was 12.7 months [95% CI (9-NR)]. Next-generation sequencing (NGS) was available for 16 archival tumor tissue specimens from patients treated on this trial. Two patients had pathology-proven RN (one within and one outside of the DLT period). Both tumors had baseline mutations in DDR genes (i.e. ATRX, DICER1). Recurrent tissue was available for 4 patients after treatment with peposertib, 2 of which demonstrated gain of DDR gene mutations (2 ATM mutations in one patient and gain of MAD2L2 mutation in another patient). Conclusions: The initial safety data of peposertib plus radiation in patients with newly-diagnosed MGMT unmethylated glioblastoma is favorable. The cases with RN in tumors with DDR mutations, the gain of DDR mutations in recurrent tumors, and the cases of scalp dermatitis suggest peposertib activity may correlate with DDR function, and possibly potentiates the effect of radiation. Stage I is an independent stage of the protocol that will enable MTD determination. Complete safety and survival data and correlations with genomics and spatial transcriptomics for Stage I patients will be presented at the meeting. The study was supported by EMD Serono (CrossRef Funder ID: 10.13039/100004755). Clinical trial information: NCT04555577 .