The value of adding cisplatin, fluorouracil, and docetaxel (TPF) induction chemotherapy to concurrent chemoradiotherapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma is unclear. We aimed to compare TPF induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy with concurrent chemoradiotherapy alone in a suitably powered trial.We did an open-label, phase 3, multicentre, randomised controlled trial at ten institutions in China. Patients with previously untreated, stage III-IVB (except T3-4N0) nasopharyngeal carcinoma, aged 18-59 years without severe comorbidities were enrolled. Eligible patients were randomly assigned (1:1) to receive induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy or concurrent chemoradiotherapy alone (three cycles of 100 mg/m2 cisplatin every 3 weeks, concurrently with intensity-modulated radiotherapy). Induction chemotherapy was three cycles of intravenous docetaxel (60 mg/m2 on day 1), intravenous cisplatin (60 mg/m2 on day 1), and continuous intravenous fluorouracil (600 mg/m2 per day from day 1 to day 5) every 3 weeks before concurrent chemoradiotherapy. Randomisation was by a computer-generated random number code with a block size of four, stratified by treatment centre and disease stage (III or IV). Treatment allocation was not masked. The primary endpoint was failure-free survival calculated from randomisation to locoregional failure, distant failure, or death from any cause; required sample size was 476 patients (238 per group). We did efficacy analyses in our intention-to-treat population. The follow-up is ongoing; in this report, we present the 3-year survival results and acute toxic effects. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01245959.Between March 1, 2011, and Aug 22, 2013, 241 patients were assigned to induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy and 239 to concurrent chemoradiotherapy alone. After a median follow-up of 45 months (IQR 38-49), 3-year failure-free survival was 80% (95% CI 75-85) in the induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy group and 72% (66-78) in the concurrent chemoradiotherapy alone group (hazard ratio 0·68, 95% CI 0·48-0·97; p=0·034). The most common grade 3 or 4 adverse events during treatment in the 239 patients in the induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy group versus the 238 patients in concurrent chemoradiotherapy alone group were neutropenia (101 [42%] vs 17 [7%]), leucopenia (98 [41%] vs 41 [17%]), and stomatitis (98 [41%] vs 84 [35%]).Addition of TPF induction chemotherapy to concurrent chemoradiotherapy significantly improved failure-free survival in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma with acceptable toxicity. Long-term follow-up is required to determine long-term efficacy and toxicities.Shenzhen Main Luck Pharmaceuticals Inc, Sun Yat-sen University Clinical Research 5010 Program (2007037), National Science and Technology Pillar Program during the Twelfth Five-year Plan Period (2014BAI09B10), Health & Medical Collaborative Innovation Project of Guangzhou City (201400000001), Planned Science and Technology Project of Guangdong Province (2013B020400004), and The National Key Research and Development Program of China (2016YFC0902000).

Background The effect of the addition of adjuvant chemotherapy to concurrent chemoradiotherapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma is unclear. We aimed to assess the contribution of adjuvant chemotherapy to concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone. Methods We did an open-label phase 3 multicentre randomised controlled trial at seven institutions in China. Randomisation was by a computer-generated random number code. Patients were stratified by treatment centre and randomly assigned in blocks of four. Treatment allocation was not masked. We randomly assigned patients with non-metastatic stage III or IV (except T3–4N0) nasopharyngeal carcinoma to receive concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy or concurrent chemoradiotherapy alone. Patients in both groups received 40 mg/m2 cisplatin weekly up to 7 weeks, concurrently with radiotherapy. Radiotherapy was given as 2·0–2·27 Gy per fraction with five daily fractions per week for 6–7 weeks to a total dose of 66 Gy or greater to the primary tumour and 60–66 Gy to the involved neck area. The concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy group subsequently received 80 mg/m2 adjuvant cisplatin and 800 mg/m2 per day fluorouracil for 120 h every 4 weeks for three cycles. Our primary endpoint was failure-free survival. We did efficacy analyses in our intention-to-treat population. Our trial is ongoing; in this report we present the 2 year survival results and acute toxic effects. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00677118. Findings 251 patients were assigned to the concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy group and 257 to the concurrent chemoradiotherapy alone group. After a median follow-up of 37·8 months (range 1·3–61·0), the estimated 2 year failure-free survival rate was 86% (95% CI 81–90) in the concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy group and 84% (78–88) in concurrent chemoradiotherapy only group (hazard ratio 0·74, 95% CI 0·49–1·10; p=0·13). Stomatitis was the most commonly reported grade 3 or 4 adverse event during both radiotherapy (76 of 249 patients in the concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy group and 82 of 254 in the concurrent chemoradiotherapy alone group) and adjuvant chemotherapy (43 [21%] of 205 patients treated with adjuvant chemotherapy). Interpretation Adjuvant cisplatin and fluorouracil chemotherapy did not significantly improve failure-free survival after concurrent chemoradiotherapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Longer follow-up is needed to fully assess survival and late toxic effects, but such regimens should not, at present, be used outside well-designed clinical trials. Funding Sun Yat-sen University Clinical Research 5010 Programme (No 2007037), Science Foundation of Key Hospital Clinical Programme of Ministry of Health PR China (No 2010–178), and Guangdong Province Universities and Colleges Pearl River Scholar Funded Scheme (2010).

This study aimed to explores the factors influencing thyroid nodules (TNs) in individuals with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and evaluates the consistency between different American College of Radiology Thyroid Imaging Reporting and Data System (ACR TI-RADS) grades and Bethesda scores. Total of 642 T2DM patients were divided into TN group (245) and control group (397) based on the presence or absence of TNs. TN patients were further categorized into ACR TI-RADS classification (TR) 1 to 4 and TR5 subgroups. Diabetes-related clinical and biochemical parameters were collected, and differences were analyzed using univariate analysis. Logistic regression analysis was utilized to pinpoint independent influencing factors for TN occurrence and different TN classifications. Consequently, age, body mass index (BMI), fasting plasma glucose level (FBGL), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), diabetic progression, and family history of TNs emerged as independent risk factors for TN development in T2DM patients. Additionally, glycosylated hemoglobin (HbA1c), nodule diameter, and family history of TNs were identified as independent risk factors for TR5 TN development in T2DM patients. All TR1 to 2 nodules had a Bethesda score of 2 and all showed benign pathological findings. In 97.10% of cases (67/69), nodules classified as TR3 exhibited a Bethesda score of 2, with all pathological results indicating benign findings, aligning with the Bethesda score. In addition, the concordance between TR4 nodules and Bethesda score was only 78.57% (88/112). In conclusion, TNs and their malignancy in T2DM patients are significantly linked to blood glucose and lipid metabolism indexes. TR3 classification in T2DM patients poses a low malignancy risk, suggesting caution when conducting fine needle aspiration cytology (FNAC) testing.

Abstract Z-DNA binding protein 1 (ZBP1) is a crucial player in the intracellular recognition of Z-form nucleic acids (Z-NAs) through its Zαβ domain, initiating downstream interactions with RIPK1 and RIPK3 via RHIM domains. This engagement leads to the assembly of PANoptosomes, ultimately inducing programmed cell death to curb pathogen dissemination. How Zαβ and RHIM domain cooperate to trigger Z-NAs recognition and signal transduction remains unclear. Here, we show that ZBP1 condensate formation facilitates Z-NAs binding and antiviral signal transduction. The ZBP1 Zαβ dimerizes in a concentration-dependent manner, forming characteristic condensates in solutions evidenced by DLS and SAXS methods. ZBP1 exhibits a binding preference for 10-bp length CG (10CG) DNA and Z-RNA ligand, which in turn enhanced Zαβ dimerization, expediting the formation of droplet condensates in vitro and amyloid-like puncta in cells. Subsequent investigations reveal that Zαβ could form condensates with liquid-liquid phase separation property upon HSV and IAV infections, while full-length ZBP1 forms amyloid-like puncta with or without infections. Furthermore, ZBP1 RHIM domains show typical amyloidal fibril characterizations and cross-polymerize with RIPK1 depending on the core motif of 206 IQIG 209 , while mutated ZBP1 could impede necroptosis and antiviral immunity in HT-29 cells. Thus, ZBP1 condensate formation facilitates the recognition of viral Z-NAs and activation of downstream signal transduction via synergic action of different domains, revealing its elaborated mechanism in innate immunity.

Hyperglycemia accelerates calcification of atherosclerotic plaques in diabetic patients, and the accumulation of advanced glycation end products (AGEs) is closely related to the atherosclerotic calcification. Here, we show that hyperglycemia-mediated AGEs markedly increase vascular smooth muscle cells (VSMCs) NF90/110 activation in male diabetic patients with atherosclerotic calcified samples. VSMC-specific NF90/110 knockout in male mice decreases obviously AGEs-induced atherosclerotic calcification, along with the inhibitions of VSMC phenotypic changes to osteoblast-like cells, apoptosis, and matrix vesicle release. Mechanistically, AGEs increase the activity of NF90, which then enhances ubiquitination and degradation of AGE receptor 1 (AGER1) by stabilizing the mRNA of E3 ubiquitin ligase FBXW7, thus causing the accumulation of more AGEs and atherosclerotic calcification. Collectively, our study demonstrates the effects of VSMC NF90 in mediating the metabolic imbalance of AGEs to accelerate diabetic atherosclerotic calcification. Therefore, inhibition of VSMC NF90 may be a potential therapeutic target for diabetic atherosclerotic calcification.

ABSTRACT Abiraterone, a standard treatment for metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC), slows disease progression by abrogating androgen synthesis and antagonizing the androgen receptor (AR). We report that inhibitors of the mitotic kinase Plk1, including the clinically active third-generation Plk1 inhibitor onvansertib, when co-administered with abiraterone, synergistically kill cancer cells from a wide variety of tumor types in an androgen-independent manner, both in vitro and in vivo . Abiraterone treatment alone results in defects in mitotic spindle orientation, failure of complete chromosome condensation, and upregulation of mitosis and mitotic-spindle related gene sets independently of its effects on AR signaling. These effects, while mild following abiraterone monotherapy, result in profound sensitization to the anti-mitotic effects of Plk1 inhibition, leading to spindle assembly checkpoint-dependent mitotic cell death and entosis. In a murine PDX model of mCRPC, combined onvansertib and abiraterone resulted in enhanced mitotic arrest and dramatic inhibition of tumor cell growth compared to either agent alone. STATEMENT OF SIGNIFICANCE A phase 2 clinical trial is underway ( NCT03414034 ) testing combined Plk1 inhibitor onvansertib and abiraterone in mCRPC patients with nascent abiraterone resistance. Our work establishes a mechanistic basis for that trial and indicates that combined abiraterone and onvansertib co-treatment may have broad utility for cancer treatment beyond mCRPC.