By using a GFP reporter protein expressed selectively in neural stem cells in a mouse model of glioblastoma, a small subset of GFP-positive glioma cells is shown to be responsible for re-growth of tumours after chemotherapy. In a mouse model of glioblastoma, Luis Parada and colleagues use a green fluorescent protein (GFP) reporter protein expressed selectively in neural stem cells — in which the tumours arise — to trace cancer cells in an endogenous setting. The reporter labelled a small subset of glioma cells that were less proliferative than the bulk of the tumour cells. However, the GFP+ cells were responsible for re-growth of the tumours after treatment with the cytotoxic drug temozolomide. Selective ablation of the GFP+ cells combined with temozolomide was more effective at arresting tumour growth. The GFP+ cells appear to be at the apex of a functional hierarchy of cancer cells so may represent cancer stem cells — a subset of tumour cells able to maintain tumour growth. Targeting both this population and the more proliferative bulk of cancer cells may lead to improved therapeutic outcome. Glioblastoma multiforme is the most common primary malignant brain tumour, with a median survival of about one year1. This poor prognosis is due to therapeutic resistance and tumour recurrence after surgical removal. Precisely how recurrence occurs is unknown. Using a genetically engineered mouse model of glioma, here we identify a subset of endogenous tumour cells that are the source of new tumour cells after the drug temozolomide (TMZ) is administered to transiently arrest tumour growth. A nestin-ΔTK-IRES-GFP (Nes-ΔTK-GFP) transgene that labels quiescent subventricular zone adult neural stem cells also labels a subset of endogenous glioma tumour cells. On arrest of tumour cell proliferation with TMZ, pulse-chase experiments demonstrate a tumour re-growth cell hierarchy originating with the Nes-ΔTK-GFP transgene subpopulation. Ablation of the GFP+ cells with chronic ganciclovir administration significantly arrested tumour growth, and combined TMZ and ganciclovir treatment impeded tumour development. Thus, a relatively quiescent subset of endogenous glioma cells, with properties similar to those proposed for cancer stem cells, is responsible for sustaining long-term tumour growth through the production of transient populations of highly proliferative cells.

CNS deletion of Pten in the mouse has revealed its roles in controlling cell size and number, thus providing compelling etiology for macrocephaly and Lhermitte-Duclos disease. PTEN mutations in individuals with autism spectrum disorders (ASD) have also been reported, although a causal link between PTEN and ASD remains unclear. In the present study, we deleted Pten in limited differentiated neuronal populations in the cerebral cortex and hippocampus of mice. Resulting mutant mice showed abnormal social interaction and exaggerated responses to sensory stimuli. We observed macrocephaly and neuronal hypertrophy, including hypertrophic and ectopic dendrites and axonal tracts with increased synapses. This abnormal morphology was associated with activation of the Akt/mTor/S6k pathway and inactivation of Gsk3β. Thus, our data suggest that abnormal activation of the PI3K/AKT pathway in specific neuronal populations can underlie macrocephaly and behavioral abnormalities reminiscent of certain features of human ASD.

We previously identified two tyrosine protein kinase genes, designated trk and trkB, that code for putative neurogenic cell surface receptors. In this study, we report that the mouse trkB locus codes for at least two classes of receptor-like molecules. These trkB proteins, designated gp145trkB and gp95trkB, have identical extracellular and transmembrane domains, suggesting that they might recognize the same ligand(s). However, only gp145trkB contains a long cytoplasmic region, which includes a catalytic tyrosine protein kinase domain. trkB transcripts coding for this protein were observed in the cerebral cortex and the pyramidal cell layer of the hippocampus. In contrast, transcripts coding for the noncatalytic gp95trkB molecule were found in the ependymal linings of the cerebral ventricles and in the choroid plexus. These results illustrate that a tyrosine protein kinase locus can code for two structurally and functionally distinct cellular receptors.

TGFbeta-related growth factors have been implicated in a variety of developmental and physiological processes in organisms ranging from nematodes to mammals. TGFbeta transduces its signal to the interior of the cell via Smad2, Smad3, and Smad4. We report the cloning and targeted disruption of the mouse Smad3 gene. Smad3 mutant mice are viable and fertile. Between 4 and 6 months of age, the Smad3 mutant mice become moribund with colorectal adenocarcinomas. The neoplasms penetrate through the intestinal wall and metastasize to lymph nodes. These results directly implicate TGFbeta signaling in the pathogenesis of colorectal cancer and provide a compelling animal model for the study of human colorectal cancer.