Abstract Specialized proresolving mediators (SPMs) promote local macrophage efferocytosis but excess leukocytes early in inflammation require additional leukocyte clearance mechanism for resolution. Here, neutrophil clearance mechanisms from localized acute inflammation were investigated in mouse dorsal air pouches. 15‐HEPE (15‐hydroxy‐5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E ,17 Z ‐eicosapentaenoic acid) levels were increased in the exudates. Activated human neutrophils converted 15‐HEPE to lipoxin A 5 (5 S ,6 R ,15 S ‐trihydroxy‐7 E ,9 E ,11 Z ,13 E ,17 Z ‐eicosapentaenoic acid), 15‐epi‐lipoxin A 5 (5 S ,6 R ,15 R ‐trihydroxy‐7 E ,9 E ,11 Z ,13 E ,17 Z ‐eicosapentaenoic acid), and resolvin E4 (RvE4; 5 S ,15 S ‐dihydroxy‐6 E ,8 Z ,11 Z ,13 E ,17 Z ‐eicosapentaenoic acid). Exogenous 15‐epi‐lipoxin A 5 , 15‐epi‐lipoxin A 4 and a structural lipoxin mimetic significantly decreased exudate neutrophils and increased local tissue macrophage efferocytosis, with comparison to naproxen. 15‐epi‐lipoxin A 5 also cleared exudate neutrophils faster than the apparent local capacity for stimulated macrophage efferocytosis, so the fate of exudate neutrophils was tracked with CD45.1 variant neutrophils. 15‐epi‐lipoxin A 5 augmented the exit of adoptively transferred neutrophils from the pouch exudate to the spleen, and significantly increased splenic SIRPa + and MARCO + macrophage efferocytosis. Together, these findings demonstrate new systemic resolution mechanisms for 15‐epi‐lipoxin A 5 and RvE4 in localized tissue inflammation, which distally engage the spleen to activate macrophage efferocytosis for the clearance of tissue exudate neutrophils.

Severe asthma is a syndromic label assigned to patients based on clinical parameters, yet there are diverse underlying molecular endotypes in severe asthma pathobiology. Immunophenotyping of asthma biospecimens commonly includes a mixture of granulocytes and lymphocytes. Recently, a subset of severe asthma patients was defined as non-type 2 with neutrophil-enriched inflammation associated with increased Th17 CD4

Abstract Vitamin D possesses immunomodulatory functions and vitamin D deficiency has been associated with the rise in chronic inflammatory diseases, including asthma (1). Vitamin D supplementation studies do not provide insight into the molecular genetic mechanisms of vitamin D mediated immunoregulation. Here we provide evidence for vitamin D regulation of two human chromosomal loci, Chr17q12-21.1 and Chr17q21.2, reliably associated with autoimmune and chronic inflammatory diseases (2–4). We demonstrate increased vitamin D receptor (VDR) expression in mouse lung CD4+ Th2 cells, differential expression of Chr17q12-21.1 and Chr17q21.2 genes in Th2 cells based on vitamin D status and identify the IL-2/Stat5 pathway as a target of vitamin D signaling. Vitamin D deficiency caused severe lung inflammation after allergen challenge in mice that was prevented by long term prenatal vitamin D supplementation. Mechanistically, vitamin D induced the expression of the Ikzf3 encoded protein Aiolos to suppress IL-2-signaling and ameliorate cytokine production in Th2 cells. These translational findings demonstrate mechanisms for the immune protective effect of vitamin D in allergic lung inflammation with a strong molecular genetic link to the regulation of both Chr17q12-21.1 and Chr17q21.2 genes and suggest further functional studies and interventional strategies for long-term prevention of asthma and other autoimmune disorders. One Sentence Summary Vitamin D regulates two human chromosomal loci, Chr17q12-21.1 and Chr17q21.2, that are associated with autoimmune and chronic inflammatory diseases.

TIMP-1 (tissue inhibitor of metalloproteinases-1) is a physiologic inhibitor of the matrix metalloproteinases (MMPs), but little is known about the role of TIMP-1 in regulating the pathogenesis of influenza A virus (IAV) infection. Here, we performed both in vivo and in vitro experiments to investigate the regulation and function of TIMP-1 during IAV infection. Specifically, plasma levels of TIMP-1 are significantly increased in human subjects and wild-type (WT) mice infected with 2009 H1N1 IAV compared with levels in uninfected controls. Also, TIMP-1 is strikingly upregulated in PDGFRα positive (PDGFRα + ) cells in IAV-infected murine lungs as demonstrated using conditional KO (cKO) mice with a specific deletion of Timp-1 in PDGFRα + cells. Our in vitro data indicated that TIMP-1 is induced by TGF-β during lipofibroblast (lipoFBs)-to-myofibroblast (myoFB) transdifferentiation. Timp-1 deficiency protects mice from H1N1 IAV-induced weight loss, mortality, and lung injury. IAV-infected Timp-1 deficient mice showed increased macrophages, and B and T cell counts in bronchoalveolar lavage (BAL) on day 7 post-infection (p.i.), but reduced BAL neutrophil counts. Increased Cxcl12 levels were detected in both BAL cells and lungs from Timp-1 deficient mice on day 3 p.i. Taken together, our data strongly link TIMP-1 to IAV pathogenesis. We identified that PDGFRα-lineage cells are the main cellular source of elevated TIMP-1 during IAV infection. Loss of Timp-1 attenuates IAV-induced mortality and promotes T and B cell recruitment. Thus, TIMP-1 may be a novel therapeutic target for IAV infection.