Abstract

Background

 Guideline developers can: (1) adopt existing recommendations from others; (2) adapt existing recommendations to their own context; or (3) create recommendations de novo. Monetary and nonmonetary resources, credibility, maximization of uptake, as well as logical arguments should guide the choice of the approach and processes. 

Objectives

 To describe a potentially efficient model for guideline production based on adoption, adaptation, and/or de novo development of recommendations utilizing the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) Evidence to Decision (EtD) frameworks. 

Study Design and Setting

 We applied the model in a new national guideline program producing 22 practice guidelines. We searched for relevant evidence that informs the direction and strength of a recommendation. We then produced GRADE EtDs for guideline panels to develop recommendations. 

Results

 We produced a total of 80 EtD frameworks in approximately 4 months and 146 EtDs in approximately 6 months in two waves. Use of the EtD frameworks allowed panel members understand judgments of others about the criteria that bear on guideline recommendations and then make their own judgments about those criteria in a systematic approach. 

Conclusion

 The "GRADE-ADOLOPMENT" approach to guideline production combines adoption, adaptation, and, as needed, de novo development of recommendations. If developers of guidelines follow EtD criteria more widely and make their work publically available, this approach should prove even more useful.

Objective

 To determine changes in the incidence of dementia between 1988 and 2015. 

Methods

 This analysis was performed in aggregated data from individuals >65 years of age in 7 population-based cohort studies in the United States and Europe from the Alzheimer Cohort Consortium. First, we calculated age- and sex-specific incidence rates for all-cause dementia, and then defined nonoverlapping 5-year epochs within each study to determine trends in incidence. Estimates of change per 10-year interval were pooled and results are presented combined and stratified by sex. 

Results

 Of 49,202 individuals, 4,253 (8.6%) developed dementia. The incidence rate of dementia increased with age, similarly for women and men, ranging from about 4 per 1,000 person-years in individuals aged 65–69 years to 65 per 1,000 person-years for those aged 85–89 years. The incidence rate of dementia declined by 13% per calendar decade (95% confidence interval [CI], 7%–19%), consistently across studies, and somewhat more pronouncedly in men than in women (24% [95% CI 14%–32%] vs 8% [0%–15%]). 

Conclusion

 The incidence rate of dementia in Europe and North America has declined by 13% per decade over the past 25 years, consistently across studies. Incidence is similar for men and women, although declines were somewhat more profound in men. These observations call for sustained efforts to finding the causes for this decline, as well as determining their validity in geographically and ethnically diverse populations.

Abstract CSF biomarkers, including total-tau, neurofilament light chain (NfL) and amyloid-β, are increasingly being used to define and stage Alzheimer’s disease. These biomarkers can be measured more quickly and less invasively in plasma and may provide important information for early diagnosis of Alzheimer’s disease. We used stored plasma samples and clinical data obtained from 4444 non-demented participants in the Rotterdam study at baseline (between 2002 and 2005) and during follow-up until January 2016. Plasma concentrations of total-tau, NfL, amyloid-β40 and amyloid-β42 were measured using the Simoa NF-light® and N3PA assays. Associations between biomarker plasma levels and incident all-cause and Alzheimer’s disease dementia during follow-up were assessed using Cox proportional-hazard regression models adjusted for age, sex, education, cardiovascular risk factors and APOE ε4 status. Moreover, biomarker plasma levels and rates of change over time of participants who developed Alzheimer’s disease dementia during follow-up were compared with age and sex-matched dementia-free control subjects. During up to 14 years follow-up, 549 participants developed dementia, including 374 cases with Alzheimer’s disease dementia. A log2 higher baseline amyloid-β42 plasma level was associated with a lower risk of developing all-cause or Alzheimer’s disease dementia, adjusted hazard ratio (HR) 0.61 [95% confidence interval (CI), 0.47–0.78; P < 0.0001] and 0.59 (95% CI, 0.43–0.79; P = 0.0006), respectively. Conversely, a log2 higher baseline plasma NfL level was associated with a higher risk of all-cause dementia [adjusted HR 1.59 (95% CI, 1.38–1.83); P < 0.0001] or Alzheimer’s disease [adjusted HR 1.50 (95% CI, 1.26–1.78); P < 0.0001]. Combining the lowest quartile group of amyloid-β42 with the highest of NfL resulted in a stronger association with all-cause dementia [adjusted HR 9.5 (95% CI, 2.3–40.4); P < 0.002] and with Alzheimer’s disease [adjusted HR 15.7 (95% CI, 2.1–117.4); P < 0.0001], compared to the highest quartile group of amyloid-β42 and lowest of NfL. Total-tau and amyloid-β40 levels were not associated with all-cause or Alzheimer’s disease dementia risk. Trajectory analyses of biomarkers revealed that mean NfL plasma levels increased 3.4 times faster in participants who developed Alzheimer’s disease compared to those who remained dementia-free (P < 0.0001), plasma values for cases diverged from controls 9.6 years before Alzheimer’s disease diagnosis. Amyloid-β42 levels began to decrease in Alzheimer’s disease cases a few years before diagnosis, although the decline did not reach significance compared to dementia-free participants. In conclusion, our study shows that low amyloid-β42 and high NfL plasma levels are each independently and in combination strongly associated with risk of all-cause and Alzheimer’s disease dementia. These data indicate that plasma NfL and amyloid-β42 levels can be used to assess the risk of developing dementia in a non-demented population. Plasma NfL levels, although not specific, may also be useful in monitoring progression of Alzheimer’s disease dementia.

Abstract The geroscience hypothesis proposes that therapy to slow or reverse molecular changes that occur with aging can delay or prevent multiple chronic diseases and extend healthy lifespan 1–3 . Caloric restriction (CR), defined as lessening caloric intake without depriving essential nutrients 4 , results in changes in molecular processes that have been associated with aging, including DNA methylation (DNAm) 5–7 , and is established to increase healthy lifespan in multiple species 8,9 . Here we report the results of a post hoc analysis of the influence of CR on DNAm measures of aging in blood samples from the Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy (CALERIE) trial, a randomized controlled trial in which n = 220 adults without obesity were randomized to 25% CR or ad libitum control diet for 2 yr (ref. 10 ). We found that CALERIE intervention slowed the pace of aging, as measured by the DunedinPACE DNAm algorithm, but did not lead to significant changes in biological age estimates measured by various DNAm clocks including PhenoAge and GrimAge. Treatment effect sizes were small. Nevertheless, modest slowing of the pace of aging can have profound effects on population health 11–13 . The finding that CR modified DunedinPACE in a randomized controlled trial supports the geroscience hypothesis, building on evidence from small and uncontrolled studies 14–16 and contrasting with reports that biological aging may not be modifiable 17 . Ultimately, a conclusive test of the geroscience hypothesis will require trials with long-term follow-up to establish effects of intervention on primary healthy-aging endpoints, including incidence of chronic disease and mortality 18–20 .

ABSTRACT BACKGROUND Calorie restriction (CR) increases healthy lifespan and is accompanied by slowing or reversal of aging-associated DNA methylation (DNAm) changes in animal models. In the Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy (CALERIE™) human trial we evaluated associations of CR and changes in whole-blood DNAm. METHODS CALERIE™ randomized 220 healthy, non-obese adults in a 2:1 allocation to two years of CR or ad libitum (AL) diet. The average CR in the treatment group through 24-months of follow-up was 12%. Whole blood (baseline, 12 and 24 month) DNAm profiles were measured. Epigenome-wide association study (EWAS) analysis tested CR-induced changes from baseline to 12- and 24-months in the n=197 participants with available DNAm data. RESULTS No CpG-site-specific changes with CR reached epigenome-wide significance (FDR<0.05). Secondary analyses of CpG sites identified in published EWAS suggest, we found that CR induced DNAm changes opposite those associated with body mass index (BMI) and smoking (p<0.003 at 12- and 24-month follow-ups). In contrast, CR altered DNAm at chronological-age associated CpG sites in the direction of older age (p<0.003 at 12- and 24-month follow-ups). CONCLUSION Although individual CpG site DNAm changes in response to CR were not identified, analyses of sets CpGs identified in prior EWAS revealed CR-induced changes to blood DNAm. Altered CpG sets were enriched for insulin-production, glucose-tolerance, inflammation, and DNA-binding and -regulation pathways, several of which are known to be modified by CR. DNAm changes may contribute to CR effects on aging.