Leptin is well known to be involved in the control of feeding, reproduction and neuroendocrine functions through its action on the hypothalamus. However, leptin receptors are found in brain regions other than the hypothalamus (including the hippocampus and cerebral cortex) suggesting extrahypothalamic functions. We investigated hippocampal long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD), and the spatial-memory function in two leptin receptor-deficient rodents (Zucker rats and db/db mice). In brain slices, the CA1 hippocampal region of both strains showed impairments of LTP and LTD; leptin (10−12 M) did not improve these impairments in either strain. These strains also showed lower basal levels of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II activity in the CA1 region than the respective controls, and the levels did not respond to tetanic stimulation. These strains also showed impaired spatial memory in the Morris water-maze test (i.e. longer swim-path lengths during training sessions and less frequent crossings of the platform's original location in the probe test. From these results we suggest that the leptin receptor-deficient animals show impaired LTP in CA1 and poor spatial memory due, at least in part, to a deficiency in leptin receptors in the hippocampus.

Among the molecular mechanisms that have been proposed to contribute to long-term potentiation in hippocampus are the activation and autophosphorylation of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CaM kinase II). Here we report that high, but not low frequency stimulation applied to two groups of CA1 afferents resulted in a long lasting increase in the Ca(2+)-independent and total activities of the enzyme as well as an increase in the ratio of Ca(2+)-independent to total activity. The effect was obtained using two different CaM kinase II substrates, it was observed in hippocampal slices and in hippocampal organotypic cultures, and it could be blocked by preincubation of slices with the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist D-2-amino-5-phosphonopentanoate. Treatment of slices with calyculin A, a phosphatase inhibitor, modified the activity of the enzyme, but long term potentiation could still be induced and a further increase in Ca(2+)-independent CaM kinase II activity still observed.

It has been reported that ischemic insult increases the formation of autophagosomes and activates autophagy. However, the role of autophagy in ischemic neuronal damage remains elusive. This study was taken to assess the role of autophagy in ischemic brain damage. Focal cerebral ischemia was introduced by permanent middle cerebral artery occlusion (pMCAO). Activation of autophagy was assessed by morphological and biochemical examinations. To determine the contribution of autophagy/lysosome to ischemic neuronal death, rats were pretreated with a single intracerebral ventricle injection of the autophagy inhibitors 3-methyl-adenine (3-MA) and bafliomycin A1 (BFA) or the cathepsin B inhibitor Z-FA-fmk after pMCAO. The effects of 3-MA and Z-FA-fmk on brain damage, expression of proteins involved in regulation of autophagy and apoptosis were assessed with 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride (TTC) staining and immunoblotting. The results showed that pMACO increased the formation of autophagosomes and autolysosomes, the mRNA and protein levels of LC3-II and the protein levels of cathepsin B. 3-MA, BFA and Z-FA-fmk significantly reduced infarct volume, brain edema, and motor deficits. The neuroprotective effects of 3-MA and Z-FA-fmk were associated with an inhibition on ischemia-induced upregulation of LC3-II and cathepsin B and a partial reversion of ischemia-induced downregulation of cytoprotective Bcl-2. These results demonstrate that ischemic insult activates autophagy and an autophagic mechanism may contribute to ischemic neuronal injury. Thus, autophagy may be a potential target for developing a novel therapy for stroke.

SUMMARY Multiple system atrophy (MSA) is a neurodegenerative disease showing accumulation of misfolded α-synuclein and myelin disruption. However, the mechanism how α-synuclein (α-syn) accumulate in MSA brain remains unclear. Here, we identify the protein epsin-2 as a novel target for MSA therapy via controlling α-synuclein accumulation. In MSA mouse model, PLP-hαSyn transgenic mice and FABP7/α-syn hetero-aggregates injected mice, we firstly found that fatty acid-binding protein 7 (FABP7) related to MSA development and formed hetero-aggregates with α-syn, which exhibited stronger toxicity than α-syn aggregates. Furthermore, injected FABP7/α-syn hetero-aggregates in mice selectively accumulated in oligodendrocytes and Purkinje neurons and cause cerebellar dysfunction. By bioinformatic analyses, the protein epsin-2 expresses in both oligodendrocyte and Purkinje cells was found as a potential target to regulate FABP7/α-syn hetero-aggregates propagation via clathrin-dependent endocytosis. The AAV5-dependent epsin-2 knock-down mice exhibited decreased levels of aggregates accumulation in Purkinje neurons and oligodendrocytes as well as performed improved myelin levels and Purkinje neurons in cerebellum and motor functions. Thus, we propose epsin-2 as a novel and therapeutic candidate for MSA.

Abstract The ability to retrieve memory store in response to the environment is essential for animal behavioral adaptation. Norepinephrine (NE)-containing neurons in the brain play a key role in the modulation of synaptic plasticity underlying various processes of memory formation. However, the role of the central NE system in memory retrieval remains unclear. In this study we developed a neural chemogenetic activation strategy using insect olfactory Ionotropic Receptors (IRs), which we used it for selective stimulation of NE neurons in the locus coeruleus (LC) in transgenic mice. Ligand-induced activation of LC NE neurons resulted in enhancement of the retrieval process of conditioned taste aversion, which was mediated through at least partly adrenergic receptors in the amygdala. Pharmacological blockade of LC activity confirmed the facilitative role of these neurons in memory retrieval. Our findings indicate that the LC-amygdalar pathway is required and sufficient for enhancing the recall of taste associative memory.

The ability to retrieve memory store in response to the environment is essential for animal behavioral adaptation. Norepinephrine (NE)-containing neurons in the brain play a key role in the modulation of synaptic plasticity underlying various processes of memory formation. However, the role of the central NE system in memory retrieval remains unclear. In this study we developed a neural chemogenetic activation strategy using insect olfactory Ionotropic Receptors (IRs), which we used it for selective stimulation of NE neurons in the locus coeruleus (LC) in transgenic mice. Ligand-induced activation of LC NE neurons resulted in enhancement of the retrieval process of conditioned taste aversion, which was mediated through at least partly adrenergic receptors in the amygdala. Pharmacological blockade of LC activity confirmed the facilitative role of these neurons in memory retrieval. Our findings indicate that the LC-amygdalar pathway is required and sufficient for enhancing the recall of taste associative memory.

Attention‐deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder that involves dopaminergic dysfunction in the prefrontal cortex (PFC), manifesting hyperactivity, inattention, and cognitive deficits. However, the ADHD‐associated candidate genes underlying dopaminergic neurotransmission alterations remain poorly defined. Here, we identified the abundant localization of sodium‐calcium exchanger 3 (NCX3) levels in the dopaminergic neurons of the ventral tegmental area, a major source of dopaminergic innervation to the PFC. We confirmed that NCX3 knockdown in N27 cells caused aberrant dopamine influx through the strong interaction between calcium/calmodulin‐dependent protein kinase II alpha and dopamine transporter. In addition, we assessed behavioral changes and underlying molecular properties in NCX3 heterozygous (NCX3 +/− ) mice. NCX3 +/− mice exhibited hyperactivity, cognitive deficits, and social dysfunction which were alleviated by treating with methylphenidate. Furthermore, NCX3 +/− mice displayed a persistent elevation of basal dopamine levels and decreased extracellular levels of dopamine triggered by social stimuli in the PFC of NCX3 +/− mice. In agreement with the rise in extracellular dopamine levels in the PFC, NCX3 +/− mice showed activation of dopamine D1 receptor signaling pathways in the PFC compared to wild‐type mice. Thus, deficiency of NCX3 leads to impaired dopaminergic neurotransmission in the PFC, which likely accounts for the ADHD‐like behavior in NCX3 +/− mice.