Despite the initial efficacy of enzalutamide in castration-resistant prostate cancer (CRPC), inevitable resistance remains a significant challenge. Here, the synergistic induction of copper-dependent cell death (cuproptosis) in CRPC cells is reported by enzalutamide and copper ionophores (elesclomol/disulfiram). Mechanistically, enzalutamide treatment increases mitochondrial dependence in CRPC cells, rendering them susceptible to cuproptosis, as evidenced by specific reversal with the copper chelator tetrathiomolybdate. This susceptibility is characterized by hallmarks of cuproptosis, including lipoylated protein aggregation and iron-sulfur cluster protein instability. Interestingly, the mitochondrial matrix reductase, FDX1, specifically correlates with elesclomol sensitivity, suggesting a potential mechanistic divergence between the two copper ionophores. Notably, this synergistic effect extends beyond in vitro models, demonstrating efficacy in 22Rv1 xenografts, mouse Pten p53 knockout organoids. Importantly, enzalutamide significantly enhances copper ionophore-mediated cytotoxicity in enzalutamide-resistant cells. Collectively, these findings indicate that enzalutamide and copper ionophores synergistically induce cuproptosis, offering a promising therapeutic avenue for CRPC, potentially including enzalutamide-resistant cases.

Abstract Finding cancer-driver genes – the genes whose mutations may transform normal cells into cancerous ones – remains a central theme of cancer research. We took a different perspective; instead of considering normal cells, we focused on cancerous cells and genes that maintained abnormal cell growth which we named cancer-keeping genes (CKGs). Intervention in CKGs may rectify aberrant cell growth so that they can be adopted as therapeutic targets for cancer treatment. We developed a novel approach to identifying CKGs by extending the well-established theory of network structural controllability, which aims at finding a control scheme (i.e., a minimal set of non-overlapping control paths covering all nodes) and control nodes (driver genes) that can steer the cell from any state to the designated state. Going beyond driver genes defined by one control scheme, we introduced control-hub genes located in the middle of a control path of every control scheme. Control hubs are essential for maintaining cancerous states and thus can be taken as CKGs. We applied our CKG-based approach to bladder cancer (BLCA) as a case study. All the genes on the cell cycle and p53 pathways in BLCA were identified as CKGs, showing the importance of these genes in cancer and demonstrating the power of our new method. Furthermore, sensitive CKGs that could be easily changed by structural perturbation were better suited as therapeutic targets. Six sensitive CKGs (RPS6KA3, FGFR3, N-cadherin (CDH2), EP300, caspase-1, and FN1) were subjected to small-interferencing-RNA knockdown in two BLCA cell lines to validate their cancer-suppressing effects. Knocking down RPS6KA3 in a mouse model of BLCA significantly inhibited the growth of tumor xenografts in mice. Combined, our results demonstrated the value of CKGs as therapeutic targets for cancer therapy. Key points Focus on genes that maintain aberrant cell growth, named cancer-keeping genes (CKGs). Develop a novel approach for finding CKGs by extending the well-estabilished theory of network structural controllability to total network controllability. Apply the new method to bladder cancer and experimentally validated the cancer-suppressing function of six CKGs in two bladder cancer cell lines and that of one CKG in bladder cancer mice.

Light-flavor Baijiu (LFB) is widely cherished for its flavor. This study identified the thresholds of 14 aroma compounds in a 52% ethanol–water matrix and conducted a comprehensive analysis of the interactions among key aroma compounds in LFB using the Feller additive model and odor activity values approach. Among them, the interactions of β-damascenone with ester and alcohol compounds were primarily promotive, while the interaction with acid compounds was predominantly masking. Furthermore, for the first time, the electroencephalogram (EEG) technology was used to characterize the interactions between aroma compounds. The results showed that the brain activity in the alpha frequency band demonstrated heightened olfactory sensitivity. The EEG could not only display the additive effect of odor intensity but also reflect the differences in aroma similarity between different odors. This study demonstrated that the EEG can serve as an effective tool for olfactory assessment.