Mitochondrial disorders are a class of heterogeneous disorders caused by genetic variations in the mitochondrial genome (mtDNA) as well as the nuclear genome. The spectrum of mtDNA variants remains unexplored in the Indian population. In the present study, we have cataloged 2689 high confidence single nucleotide variants, small insertions and deletions in mtDNA in 1029 healthy Indian individuals. We found a major proportion (76.5 %) of the variants being rare (AF<=0.005) in the studied population. Intriguingly, we found two 'confirmed' pathogenic variants (m.1555 A>G and m.14484 T>C) with a frequency of ∼1 in 250 individuals in our dataset. The high carrier frequency underscores the need for screening of the mtDNA pathogenic mutations in newborns in India. Interestingly, our analysis also revealed 202 variants in our dataset which have been 'reported' in disease cases as per the MITOMAP database. Additionally, we found the frequency of haplogroup M (52.2 %) to be the highest among all the 18 top-level haplogroups found in our dataset. In comparison to the global population datasets, 20 unique mtDNA variants are found in the Indian population. We hope the whole genome sequencing based compendium of mtDNA variants along with their allele frequencies and heteroplasmy levels in the Indian population will drive additional genome scale studies for mtDNA. Furthermore, the identification of clinically relevant variants in our dataset will aid in better clinical interpretation of the variants in mitochondrial disorders.

Abstract Background Antibodies against human neutrophil antigens (HNAs) play a significant role in various clinical conditions such as neonatal alloimmune neutropenia (NAIN). Transfusion-related acute lung injury (TRALI) and other non-hemolytic transfusion reactions. This study aims to identify the genotype and allele frequencies of HNAs in the healthy Indian population. Methods Genetic variants from whole genomes of 1029 healthy Indian individuals were retrieved to accurately perform frequency estimation of HNA-1, HNA-3, HNA-4 and HNA-5 alleles using in-house computational pipeline. Results In HNA class I, the genotype frequencies of FCGR3B*01 (HNA1a/a), FCGR3B*02 (HNA1b/b) and FCGR3B*03 (HNA1c/c) were 0.29%, 27.31% and 1.75% respectively. In HNA-3 the frequencies of HNA3a/a (SLC44A2*01), HNA3a/b and HNA3b/b (SLC44A2*02) were found to be 62.0%, 31.7% and 5.8% respectively. Frequency of ITGAM*01 encoding HNA4a/a was 90.1% and that of ITGAM*02 encoding HNA4b/b was 0.3%. Furthermore, HNA5a/a (ITGAL*01) and HNA5b/b (ITGAL*02) were found to have 12.9% and 48.6% genotype frequencies in the Indian population respectively. It was also found that the allele frequency HNA-5 variant, rs2230433 (ITGAL_chr16:30506720G>C) encoding 5b allele was highly prevalent (78.2%) in the Indian population which was comparable to South Asians (65.6%) but differed greatly from East Asians (14.3%), Latino Americans (25.7%), African-Americans (42.2%), European-Finnish (25.4%), European-non-Finnish (29.4%), Greater Middle Easterners (34.5%), Amish (30.2%) and Ashkenazi Jewish (31.4%). Conclusion This study presents the first comprehensive report of HNA variant and genotype frequencies using large scale representative whole genome sequencing data of the Indian population. Significant difference was observed in the prevalence of HNA5a and HNA5b in India in comparison to other global populations.

Abstract Background Genetic variants in human platelet antigens (HPAs) considered as allo- or auto antigens are associated with various disorders including neonatal alloimmune thrombocytopenia, platelet transfusion refractoriness and post-transfusion purpura. While global differences in genotype frequencies were observed, the distribution of HPA variants in the Indian population are largely unknown. This study aims to explore the landscape of HPA variants in India to provide a basis for risk assessment and management of related complications. Materials and methods Population specific frequencies of genetic variants associated with the 35 classes of HPAs (HPA-1 to HPA-35) were estimated by systematically analyzing genomic variations of 1029 healthy Indian individuals as well as from global population genome datasets.. Results Allele frequencies of the most clinically relevant HPA systems in the Indian population were found as follows, HPA-1a – 0.89, HPA-1b – 0.15, HPA-2a – 0.94, HPA-2b – 0.05, HPA-3a – 0.66, HPA-3b – 0.36, HPA-4a – 1.00, HPA-4b – 0, HPA-5a – 0.92, HPA-5b – 0.08, HPA-6a – 1.00, HPA-6b – 0, HPA-15a – 0.58 and HPA-15b – 0.42. In addition, HPA-4b allele frequencies were found to be significantly higher in India in comparison to global populations. Conclusion This study provides the first comprehensive analysis of HPA allele and genotype frequencies using large scale representative whole genome sequencing data of the Indian population.

Abstract Differences in human phenotypes and susceptibility to complex diseases are an outcome of genetic and environmental interactions. This is evident in diseases that progress through a common set of intermediate patho-endophenotypes. Precision medicine aims to delineate the molecular players for individualized and early interventions. Functional studies in Lymphoblastoid Cell Line (LCL) model of phenotypically well characterized healthy individuals can help deconvolute and validate these molecular mechanisms. We developed LCLs from eight healthy individuals belonging to three extreme constitution types, deep phenotyped on the basis of Ayurveda. LCLs were characterized by karyotyping and immunophenotyping. Growth characteristics and response to UV was studied in these LCLs. We observed significant differences in cell proliferation rates between the contrasting groups such that one type ( Kapha ) proliferates significantly slower than the other two ( Vata, Pitta ). In response to UV, one fast growing group ( Vata ) shows higher cell death but recovers its numbers due to inherent higher rates of proliferation. The baseline differences in cell proliferation are key to understanding the survival of cells in UV stress. Variability in baseline cellular phenotypes not only explains the cellular basis of different constitutions types but can also help set priors during designing an individualized therapy with DNA damaging agents. This is the first study of its kind that shows variability of intermediate patho-phenotypes amongst healthy individuals that have implications in precision medicine.

Abstract India confines more than 17% of the world’s population and has a diverse genetic makeup with several clinically relevant rare mutations belonging to many sub-group which are undervalued in global sequencing datasets like the 1000 Genome data (1KG) containing limited samples for Indian ethnicity. Such databases are critical for the pharmaceutical and drug development industry where the diversity plays a crucial role in identifying genetic disposition towards adverse drug reactions. A qualitative and comparative sequence and structural study utilizing variant information present in the recently published, largest curated Indian genome database (IndiGen) and the 1000 Genome data was performed for variants belonging to the kinase coding genes,the second most targeted group of drug targets. The sequence level analysis identified similarities and differences among different populations based on the nsSNVs and amino acid exchange frequencies whereas comparative structural analysis of IndiGen variants was performed with pathogenic variants reported in UniProtKB Humsavar data. The influence of these variations on structural features of the protein, such as structural stability, solvent accessibility, hydrophobicity, and the hydrogen-bond network were investigated. In-silico screening of the known drugs to these Indian variation-containing proteins reveal critical differences imparted in the strength of binding due to the variations present in the Indian population. In conclusion, this study constitutes a comprehensive investigation into the understanding of common variations present in the second largest population in the world, and investigating its implications in the sequence, structural and pharmacogenomic landscape. The preliminary investigation reported in this paper, supporting the screening and detection of ADRs specific to the Indian population could aid in the development of techniques for pre-clinical and post-market screening of drug-related adverse events in the Indian population.

Disrupted brain network connectivity underlies major depressive disorder (MDD). Altered EEG based Functional connectivity (FC) with Emotional stimuli in major depressive disorder (MDD) in addition to resting state FC may help in improving the diagnostic accuracy of machine learning classification models. We explored the potential of EEG-based FC during resting state and emotional processing, for diagnosing MDD using machine learning approach.

Abstract Background Wilson's disease (WD) results from pathogenic ATP7B gene variations, causing copper accumulation mainly in the liver, brain, and kidneys. Objectives In India, despite studies on ATP7B variants, WD often goes undiagnosed, with the prevalence, carrier rate, and mutation spectrum remaining unknown. Methods A multicenter study examined genetic variations in WD among individuals of Indian origin via whole exome sequencing. The study used the InDelible structural variants calling pipeline and conducted molecular dynamic simulations on variants of uncertain significance (VUS) in ATP7B AlphaFold protein structures. Additionally, a high‐throughput gene screening panel for WD was developed. Results This study examined 128 clinically diagnosed cases of WD, revealing 74 genetically confirmed cases, 22 with ATP7B variants, and 32 without. Twenty‐two novel ATP7B gene variants were identified, including a 322 bp deletion classified as a structural variant. Molecular dynamics simulations highlighted the potential deleterious effects of 11 ATP7B VUS. Gene burden analysis suggested associations with ANO8, LGR4, and CDC7. ATP7B gene hotspots for pathogenic variants were identified. Prevalence and carrier rates were determined as one in 18,678 and one in 67, respectively. A multiplex sequencing panel showed promise for accurate WD diagnosis. Conclusions This study offers crucial insights into WD's genetic variations and prevalence in India, addressing its underdiagnosis. It highlights the novel genetic variants in the ATP7B gene, the involvement of other genes, a scalable, cost‐effective multiplex sequencing panel for WD diagnosis and management and promising advancements in WD care.