Abstract αB-Crystallin is a heat shock chaperone protein which binds to misfolded proteins to prevent their aggregation. It is overexpressed in a wide-variety of cancers. Previous studies using human cancer cell lines and human xenograft models have reported tumor suppressor or tumor promoter (oncogene) roles for αB-Crystallin depending on cellular context and environmental conditions. To determine the causal relationship between CRYAB overexpression and cancer, we generated a Cryab overexpression knock-in mouse model. This model revealed that constitutive overexpression of Cryab results in the formation of a variety of lethal spontaneous primary and metastatic tumors in mice. In vivo , the overexpression of Cryab correlated with the upregulation of epithelial-to-mesenchymal (EMT) markers, angiogenesis and some oncogenic proteins including Basigin. In vitro , using E1A/Ras transformed mouse embryonic fibroblasts (MEFs), we observed that the overexpression of Cryab led to the promotion of cell survival via upregulation of Akt signaling and downregulation of pro-apoptotic pathway mediator JNK, with subsequent attenuation of apoptosis as assessed by cleaved caspase-3. Overall, through the generation and characterization of Cryab overexpression model, we provide evidence supporting the role of αB-Crystallin as an oncogene, where its upregulation is sufficient to induce tumors, promote cell survival and inhibit apoptosis.

Abstract Homozygous nonsense mutations in CEP55 are associated with several congenital malformations that lead to perinatal lethality suggesting that it plays a critical role in regulation of embryonic development. CEP55 has previously been studied as a critical regulator of cytokinesis predominantly in transformed cells and its deregulation is linked to carcinogenesis. However, its molecular functions during embryonic development in mammals have not been clearly defined. We have generated a Cep55 knockout (Cep55 -/- ) mouse model which demonstrated perinatal lethality associated with a wide range of neural defects. Focusing our analysis on the neocortex, we show that Cep55-/- embryos exhibited depleted neural stem/progenitor cells in the ventricular zone as a result of significantly increased cellular apoptosis. Mechanistically, we demonstrated that Cep55-loss downregulates the pGsk3β/β-Catenin/Myc axis in an Akt-dependent manner. The phenotype was recapitulated using human cerebral organoids and we could rescue the phenotype by inhibiting active Gsk3β. Additionally, we show that Cep55-loss leads to a significant reduction of ciliated cells, highlighting its novel role in regulating ciliogenesis. Collectively, our findings demonstrate a critical role of Cep55 during brain development and provide mechanistic insights that may have important implications for genetic syndromes associated with Cep55-loss.