Abstract Flow of cerebrospinal fluid (CSF) through perivascular spaces (PVSs) in the brain is important for clearance of metabolic waste. Arterial pulsations are thought to drive flow, but this has never been quantitatively shown. We used particle tracking to quantify CSF flow velocities in PVSs of live mice. CSF flow is pulsatile and driven primarily by the cardiac cycle. The speed of the arterial wall matches that of the CSF, suggesting arterial wall motion is the principal driving mechanism, via a process known as perivascular pumping. Increasing blood pressure leaves the artery diameter unchanged but changes the pulsations of the arterial wall, increasing backflow and thereby reducing net flow in the PVS. Perfusion-fixation alters the normal flow direction and causes a 10-fold reduction in PVS size. We conclude that particle tracking velocimetry enables the study of CSF flow in unprecedented detail and that studying the PVS in vivo avoids fixation artifacts.

Cerebrospinal fluid (CSF) flowing through periarterial spaces is integral to the brain's mechanism for clearing metabolic waste products. Experiments that track tracer particles injected into the cisterna magna (CM) of mouse brains have shown evidence of pulsatile CSF flow in perivascular spaces surrounding pial arteries, with a bulk flow in the same direction as blood flow. However, the driving mechanism remains elusive. Several studies have suggested that the bulk flow might be an artifact, driven by the injection itself. Here, we address this hypothesis with new in vivo experiments where tracer particles are injected into the CM using a dual-syringe system, with simultaneous injection and withdrawal of equal amounts of fluid. This method produces no net increase in CSF volume and no significant increase in intracranial pressure. Yet, particle-tracking reveals flows that are consistent in all respects with the flows observed in earlier experiments with single-syringe injection.

Abstract Background Atopic dermatitis (AD) is a refractory disease that occurs in clinical practice. One of the most common inflammatory skin diseases, its occurrence and development are related to inflammation. Nevertheless, the precise nature of the relationship between circulating inflammatory proteins and AD remains uncertain. Methods A two‐sample MR analysis was performed to determine the causal relationship between the expression of 91 circulating inflammatory proteins and AD by using genome‐wide association study (GWAS) summary statistics data from the FinnGen consortia. The robustness of the MR results was assessed by means of sensitivity analysis. Results The causal relationship between the expression of nine specific circulating inflammatory proteins and AD was corroborated by the inverse variance weighted (IVW) method. The findings indicated that three circulating inflammatory proteins, namely, interleukin‐18 receptor 1 [OR (CI) = 1.08 (1.05–1.11); p = 0.000001)], interleukin‐8 [OR (CI) = 1.07 (1.00–1.14); p = 0.036244)], and tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 [OR (CI) = 1.05 (1.00–1.10); p = 0.036842)], were positively correlated with AD. Additionally, six circulating inflammatory proteins were negatively correlated with AD: the T‐cell surface glycoprotein CD5 [OR (CI) = 0.89 (0.84–0.95); p = 0.000191)], macrophage colony‐stimulating factor 1 [OR (CI) = 0.93 (0.88–0.99); p = 0.031422)], fractalkine [OR (CI) = 0.91 (0.85–0.97); p = 0.003067)], interleukin‐24 [OR (CI) = 0.91 (0.83–0.99); p = 0.031673)], signaling lymphocytic activation molecule [OR(CI) = 0.94 (0.89–1.00); p = 0.039818)], and urokinase‐type plasminogen activator [OR(CI) = 0.95 (0.90–1.00); p = 0.037037)]. Conclusion This study confirms the potential causal relationship between circulating inflammatory proteins and AD and provides guidance for the clinical diagnosis and treatment of AD.

Cervical lymphatic vessels (cLVs) have been shown to drain solutes and cerebrospinal fluid (CSF) from the brain. However, their hydrodynamical properties have never been evaluated in vivo. Here, we developed two-photon optical imaging with particle tracking in vivo of CSF tracers (2P-OPTIC) in superficial and deep cLVs of mice, characterizing their flow and showing that the major driver is intrinsic pumping by contraction of the lymphatic vessel wall. Moreover, contraction frequency and flow velocity were reduced in aged mice, which coincided with a reduction in smooth muscle actin expression. Slowed flow in aged mice was rescued using topical application of prostaglandin F2α, a prostanoid that increases smooth muscle contractility, which restored lymphatic function in aged mice and enhanced central nervous system clearance. We show that cLVs are important regulators of CSF drainage and that restoring their function is an effective therapy for improving clearance in aging. Cervical lymphatics drain cerebrospinal fluid and clear metabolic waste from the brain. Du et al. show using 2P-OPTIC that these are disrupted in aging due to reduced pumping. Restoring cervical lymphatic function with prostaglandin F2α rescues brain clearance.

Cerebrospinal fluid (CSF) flow is crucial for clearing metabolic waste from the brain, a process whose dysregulation is linked to neurodegenerative diseases like Alzheimer’s. Traditional approaches like particle tracking velocimetry (PTV) are limited by their reliance on single-plane two-dimensional measurements, which fail to capture the complex dynamics of CSF flow fully. To overcome these limitations, we employ artificial intelligence velocimetry (AIV) to reconstruct three-dimensional velocities, infer pressure and wall shear stress and quantify flow rates. Given the experimental nature of the data and inherent variability in biological systems, robust uncertainty quantification (UQ) is essential. Towards this end, we have modified the baseline AIV architecture to address aleatoric uncertainty caused by noisy experimental data, enhancing our measurement refinement capabilities. We also implement UQ for the model and epistemic uncertainties arising from the governing equations and network representation. Towards this end, we test multiple governing laws, representation models and initializations. Our approach not only advances the accuracy of CSF flow quantification but also can be adapted to other applications that use physics-informed machine learning to reconstruct fields from experimental data, providing a versatile tool for inverse problems.

Abstract The 3D model of the perivascular‐endosteal multi‐microenvironment (PVM‐EM) is crucial for studying early stage breast cancer (BrCa) bone metastasis. However, existing models struggle to accurately represent the composition and spatial intricacies of multi‐microenvironments, limiting their ability to support cellular functional expression within these systems. Here, the nested aqueous two‐phase system emulsion as a template to develop a novel type of core‐shell microsphere for establishing the PVM‐EM 3D model is utilized. This model enables precise control over the chemical composition, macroporous structure, and cell localization. By adjusting these parameters in each microenvironment, it is successfully reconstructed the PVM with precise compartmentalized cell distribution in the microsphere core and a functional EM in the microsphere shell in one step. The outcomes indicate that the porous architecture and cell localization significantly enhance cell activity and function within the microenvironment. Importantly, this multi‐microenvironment model effectively encapsulates the key biological processes associated with bone colonization in early BrCa bone metastasis, including elevated cytokine expression, extensive angiogenesis within PVM, and significant inhibition of alkaline phosphatase expression within EM. This method paves the way for efficient and precise control of physiologically relevant PVM‐EM models, facilitating future preclinical research and drug screening for BrCa bone metastasis.