Background: RISE-SSc ( NCT02283762 ) was a multicenter, double-blind, Phase IIb study of riociguat in early dcSSc. Primary endpoint was change in mRSS from baseline to Wk 52. Objectives: Exploratory, descriptive analyses of riociguat target engagement and effects on disease biomarkers in RISE-SSc and their relationship with effects on the primary endpoint. All biomarker p-values are for information only. Methods: Pts with dcSSc (duration ≤18 mo; modified Rodnan skin score [mRSS] 10–22 units) were randomized to riociguat 0.5−2.5 mg tid (n=60) or placebo (n=61). Biomarkers of target engagement (cGMP), inflammation and/or vascular/endothelial function (e.g. high-sensitivity C-reactive protein [hsCRP], soluble platelet endothelial cell adhesion molecule 1 [sPECAM-1], soluble E-selectin, chemokine ligand 4 [CXCL-4]), and fibrosis (e.g. alpha-smooth muscle cell actin [alphaSMA], pro-collagen mRNA expression) were measured in plasma, serum, and skin biopsies at baseline and Wk 14. Results: Mean±SD change from baseline in mRSS was –2.09±5.66 (n=57) with riociguat and –0.77±8.24 (n=52) with placebo (p=0.08). From baseline to Wk 14, plasma cGMP rose by mean (SD) 94% (78%) (n=52) with riociguat and 10% (39%) (n=52) with placebo (nominal p<0.001). Serum sPECAM-1 and CXCL-4 fell with riociguat vs placebo; changes in hsCRP or E-selectin differed little between groups (Fig 1). Pts with higher baseline sPECAM-1 showed larger mRSS reductions with riociguat vs placebo than pts with lower levels (nominal interaction p=0.004). In baseline skin biopsies, 34% and 31% of pts in the riociguat and placebo groups, respectively, had no alphaSMA-positive cells; other pts had +ve cells (alphaSMA counts 0.1–99.5, median 2.5), a potential indicator of higher disease activity. Pts with +ve baseline alphaSMA counts showed a reduction of mRSS with riociguat vs placebo (Fig 2). Skin collagen mRNA expression biomarkers in skin biopsies showed no differences between groups. Conclusion: Primary study endpoint (change in mRSS) was not met. Plasma cGMP rose with riociguat, confirming engagement with the NO-sGC-cGMP pathway. Serum sPECAM-1 (marker of endothelial activation) and CXCL-4 (marker of progressive SSc) fell with riociguat; hsCRP and E-selectin did not. Some serum and skin biomarkers of higher disease activity at baseline were associated with a greater effect of riociguat on skin fibrosis. Acknowledgments: RISE-SSc was jointly funded by Bayer AG and Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA. Disclosure of Interests: Oliver Distler Grant/research support from: Grants/Research support from Actelion, Bayer, Boehringer Ingelheim, Competitive Drug Development International Ltd. and Mitsubishi Tanabe; he also holds the issued Patent on mir-29 for the treatment of systemic sclerosis (US8247389, EP2331143)., Consultant of: Consultancy fees from Actelion, Acceleron Pharma, AnaMar, Bayer, Baecon Discovery, Blade Therapeutics, Boehringer, CSL Behring, Catenion, ChemomAb, Curzion Pharmaceuticals, Ergonex, Galapagos NV, GSK, Glenmark Pharmaceuticals, Inventiva, Italfarmaco, iQvia, medac, Medscape, Mitsubishi Tanabe Pharma, MSD, Roche, Sanofi and UCB, Speakers bureau: Speaker fees from Actelion, Bayer, Boehringer Ingelheim, Medscape, Pfizer and Roche, Frank Kramer Employee of: Bayer AG, Josef Höfler Employee of: Josef Höfler is an employee of Staburo GmbH, Munich, Germany, contracted by Bayer AG to perform the biomarker analyses, Mercedeh Ghadessi Employee of: Bayer AG, Peter Sandner Employee of: Bayer AG, Yannick Allanore Grant/research support from: BMS, Inventiva, Roche, Sanofi, Consultant of: Actelion, Bayer AG, BMS, BI, Christopher Denton Grant/research support from: GlaxoSmithKline, CSL Behring, and Inventiva, Consultant of: Medscape, Roche-Genentech, Actelion, GlaxoSmithKline, Sanofi Aventis, Inventiva, CSL Behring, Boehringer Ingelheim, Corbus Pharmaceuticals, Acceleron, Curzion and Bayer, Masataka Kuwana Grant/research support from: Acetelion, Consultant of: Acetelion, Bayer, Chugai, Corbus Pharmaceuticals, CSL Behring and Reata Pharmaceuticals. He was a member of the SENSCIS trial Steering Committee (Boehringer Ingelheim), Marco Matucci-Cerinic Grant/research support from: Actelion, MSD, Bristol-Myers Squibb, Speakers bureau: Acetelion, Lilly, Boehringer Ingelheim, Janet Pope Grant/research support from: AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly & Company, Merck, Roche, Seattle Genetics, UCB, Consultant of: AbbVie, Actelion, Amgen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eicos Sciences, Eli Lilly & Company, Emerald, Gilead Sciences, Inc., Janssen, Merck, Novartis, Pfizer, Roche, Sandoz, Sanofi, UCB, Speakers bureau: UCB, Tatsuya Atsumi Grant/research support from: Eli Lily Japan K.K., Alexion Pharmaceuticals, Inc., Bristol-Myers Squibb Co., AbbVie Inc., Daiichi Sankyo Co., Ltd., Pfizer Inc., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Mitsubishi Tanabe Pharma Co., Astellas Pharma Inc., Consultant of: Gilead Sciences, Inc., Eli Lilly Japan K.K., UCB Japan Co. Ltd., AbbVie Inc., Daiichi Sankyo Co., Ltd., Pfizer Inc., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Speakers bureau: Eli Lilly Japan K.K., UCB Japan Co. Ltd., Bristol-Myers Squibb Co., AbbVie Inc., Eisai Co. Ltd., Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Daiichi Sankyo Co., Ltd., Pfizer Inc., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Mitsubishi Tanabe Pharma Co., Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Astellas Pharma Inc., Radim Bečvář Consultant of: Actelion, Roche, László Czirják Consultant of: Actelion, BI, Roche-Genentech, Lilly, Medac, Novartis, Pfizer, Bayer AG, Ellen De Langhe Consultant of: member of advisory board for Boehringer, Eric Hachlla: None declared, Tomonori Ishii: None declared, Osamu Ishikawa: None declared, Sindhu Johnson Grant/research support from: Boehringer Ingelheim, Corbus Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline, Roche, Merck, Bayer, Consultant of: Boehringer Ingelheim, Ikaria, Kaisa Laapas Employee of: Partly in-sourced to Bayer, Valeria Riccieri: None declared, Elena Schiopu: None declared, Richard Silver: None declared, Vanessa Smith Grant/research support from: The affiliated company received grants from Research Foundation - Flanders (FWO), Belgian Fund for Scientific Research in Rheumatic diseases (FWRO), Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co and Janssen-Cilag NV, Consultant of: Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH & Co, Speakers bureau: Actelion Pharmaceuticals Ltd, Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH & Co and UCB Biopharma Sprl, Chiara Stagnaro: None declared, Viginia Steen Grant/research support from: The associated affiliation has received grants/research from Boehringer Ingelheim, Corbus Pharmaceuticals, CSL Behring, Eicos, Galapagos, Immune Tolerance Network, Reata, Consultant of: Virginia Steen has acted as a consultant for Boehringer Ingelheim, Corbus, CSL Behring, Eicos, Forbius, Wendy Stevens: None declared, Gabriella Szücs: None declared, Marie-Elise Truchetet: None declared, Melanie Wosnitza Employee of: Bayer AG, Dinesh Khanna Shareholder of: Eicos Sciences, Inc./Civi Biopharma, Inc., Grant/research support from: Dr Khanna was supported by NIH/NIAMS K24AR063120, Consultant of: Acceleron, Actelion, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Corbus Pharmaceuticals, Horizon Therapeutic, Galapagos, Roche/Genentech, GlaxoSmithKline, Mitsubishi Tanabe, Sanofi-Aventis/Genzyme, UCB

Abstract Background & Aims Hepatocyte sources that are expandable in vitro are required for liver regenerative medicine and to elucidate the mechanisms underlying the physiological functions of the liver. Liver ductal organoids (LDOs) comprise liver tissue stem cells with a bipotential capacity to differentiate into hepatocyte and cholangiocyte lineages, and can thus serve as a hepatocyte source. However, using current differentiation methods LDOs differentiate into immature hepatocytes while retaining strong cholangiocyte characteristics. We thus investigated an alternative differentiation method for LDOs to achieve hepatocyte maturation. Methods We extracted 12 candidate transcription factors to induce hepatocyte differentiation by comparing their gene expression in LDOs and liver tissues. After evaluating the effects of these transcription factors on LDOs, we analyzed the comprehensive gene expression profile, protein expression, and hepatic function in the transduced organoids. Results We identified a combination of four transcription factors, Hnf4a, Foxa1, Prox1 , and Hlf , which upregulated hepatic lineage markers and downregulated cholangiocyte markers. Differentiation-induced LDOs showed more hepatocyte-specific characteristics than those with the conventional method, enhancing the transition from cholangiocyte to hepatocyte lineage and hepatic functions, such as liver-specific protein synthesis, lipid droplet deposition, and ammonia detoxification. Conclusion Transduction of the four transcription factors ( Hnf4a, Foxa1, Prox1, Hlf) is a promising strategy to promote the differentiation of LDOs to obtain mature hepatocyte-like cells with better functionality.

Abstract Three-dimensional scaffolds decellularized from native organs are a promising technique to establish engineered liver grafts and overcome the current shortage of donor organs. However, limited sources of bile duct cells and inappropriate cell distribution in bioengineered liver grafts have hindered their practical application. Organoid technology is anticipated to be an excellent tool for the advancement of regenerative medicine. In the present study, we reconstructed intrahepatic bile ducts in a rat decellularized liver graft by recellularization with liver ductal organoids. Using an ex vivo perfusion culture system, we demonstrated the biliary characteristics of repopulated mouse liver organoids, which maintained bile duct markers and reconstructed biliary tree-like networks with luminal structures. We also established a method for the co-recellularization with engineered bile ducts and primary hepatocytes, revealing the appropriate cell distribution to mimic the native liver. We then utilized this model in human organoids to demonstrate the reconstructed bile ducts. Our results show that liver ductal organoids are a potential cell source for bile ducts from bioengineered liver grafts using three-dimensional scaffolds.

肝切除を伴う膵頭十二指腸切除(hepatopancreatoduodenectomy;以下,HPDと略記)は広範囲胆管癌に対する根治療法として導入され,R0切除かつリンパ節転移陰性であれば予後は良好であるが,高難度手術であるHPDの手術関連死亡率や術後合併症率は依然として高く,その適応に関しては十分な配慮が必要である.特に高齢者に対しては,若年者よりも高い手術関連死亡率や,術後の合併症によって補助化学療法の開始が遅れるなど,デメリットも多く考えられるため,症例の選択には慎重かつ多角的な判断が求められる.今回,高齢者の広範囲胆管癌に対して,HPDを回避するために肝右葉・尾状葉切除胆道再建術を施行し,術後に放射線治療を行うことで良好な結果を得た症例を経験した.当科での高齢者胆管癌症例の成績も踏まえたうえで,治療戦略の一つとして提示する.

Introduction The only treatment for non-resectable colorectal liver metastasis (CRLM) is medical therapy, and the overall survival (OS) rate at 3 and 5 years is approximately 30%–40% and less than 10%, respectively. In 2020, a group in Norway reported that liver transplantation for non-resectable CRLM improved the 5-year OS rate to up to 83%. Clinical trials have been launched since that report was published, but most have involved deceased-donor liver transplantation rather than living-donor liver transplantation. Our study will assess the efficacy and safety of living-donor liver transplantation for patients with non-resectable CRLM. Methods and analysis This is an investigator-driven, multicentre, prospective, single-arm study involving 11 university hospitals in Japan. Patients with non-resectable CRLM and resected primary cancers will be enrolled in the study. Any patients with histopathological or genetic mutations, such as those of RAS and BRAF, are eligible. Furthermore, patients who underwent lung treatment for three or fewer pulmonary metastases and experienced no recurrence for more than 6 months are eligible. The eligibility of the candidates will be reviewed by the Central Eligibility Review Committee. The primary endpoint is the 3-year OS rate. Assuming an OS rate of 70% and a threshold of 45%, the number of required patients is 23, with an alpha error of 5% (one-sided), power of 80% and a 10% dropout rate. Ethics and dissemination Ethical approval was obtained from the ethical review board of Kyoto University (R-1591). All participants are required to provide written informed consent. The results will be submitted for publication in a peer-reviewed journal. Trial registration number jRCT1050230053 and UMIN000049785.

ABSTRACT Background This study aimed to evaluate the outcomes and role of lymphadenectomy in hypervascular intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) quantified using the arterial phase of contrast‐enhanced computed tomography (CT). Methods Consecutive patients with mass‐forming (MF) or predominantly MF type ICC who underwent surgical resection from 2000 to 2019 were retrospectively analyzed. Using the image of the late arterial phase, CT‐vascularity was calculated by dividing the CT value of the tumor (Hounsfield units) with that of the liver parenchyma. According to the CT‐vascularity, patients were divided into hypervascular (CT‐vascularity > 1) and non‐hypervascular (CT‐vascularity ≤ 1) groups. Clinicopathologic features and survival outcomes were compared between the two groups. Further, the prognostic impact of lymphadenectomy was assessed in the hypervascular group. Results Of the 135 patients with MF‐ICC, the hypervascular group, and non‐hypervascular group comprised 47 (34.8%) and 88 patients (65.2%), respectively. The hypervascular group displayed clinical features typically associated with hepatocellular carcinoma (HCC) (i.e., viral hepatitis or history of HCC) and less aggressive tumor characteristics such as lower proportions of regional lymph node metastasis. The overall survival (OS) and recurrence‐free survival (RFS) of the hypervascular group were significantly better than those of the non‐hypervascular group (all, p < 0.001), and these results were retained after adjusting for known prognostic factors. Further, implementation of lymphadenectomy was not associated with benefit for OS and RFS in the hypervascular group ( p = 0.819, p = 0.912). Conclusion Hypervascular ICC itself represents a favorable prognosis, and there is a possibility of omitting lymphadenectomy in this subgroup.

Background. The indication of living donor liver retransplantation (re-LDLT) for retransplant candidates with chronic allograft failure (CAF) is increasing because of the high mortality rate of patients on the waiting list. However, evidence supporting re-LDLT for CAF remains scarce because of technical difficulties. We aimed to examine the feasibility based on our significant case experience. Methods. A total of 95 retransplant cases (adult: 53, pediatric: 42) between 2000 and 2020 were retrospectively reviewed. Graft survival after re-LDLT and deceased donor liver retransplantation (re-DDLT) was compared among recipients with CAF and acute allograft failure (AAF). Results. Re-LDLTs for CAF were performed in 58 (61.1%) cases, re-DDLTs for CAF in 16 (16.8%) cases, re-LDLTs for AAF in 13 (13.7%) cases, and re-DDLTs for AAF in 8 (8.4%) cases. Re-DDLTs have become increasingly prevalent over time. Retransplantation for AAF results in lower graft survival than that for CAF in both adult and pediatric cases. All adult recipients who underwent re-LDLT for AAF died within 1 y after retransplantation. The 5-y graft survival between re-LDLT and re-DDLT for CAF was not significantly different (73.8% versus 75.0%, P = 0.84). Operation time and blood loss were not significantly different. Conclusions. The survival rate of re-LDLT for recipients with CAF is permissible. Re-LDLT may be another treatment option for recipients with CAF.