Background: In Parkinson disease (PD), the benefit of levodopa therapy becomes less marked over time, perhaps because degeneration of nigrostrial neurons causes progressive loss of aromatic l-amino acid decarboxylase (AADC), the enzyme that converts levodopa into dopamine. In a primate model of PD, intrastriatal infusion of an adeno-associated viral type 2 vector containing the human AADC gene (AAV-hAADC) results in robust response to low-dose levodopa without the side effects associated with higher doses. These data prompted a clinical trial. Methods: Patients with moderately advanced PD received bilateral intraputaminal infusion of AAV-hAADC vector. Low-dose and high-dose cohorts (5 patients in each) were studied using standardized clinical rating scales at baseline and 6 months. PET scans using the AADC tracer [¹⁸F]fluoro-l-m-tyrosine (FMT) were performed as a measure of gene expression. Results: The gene therapy was well tolerated, but 1 symptomatic and 2 asymptomatic intracranial hemorrhages followed the operative procedure. Total and motor rating scales improved in both cohorts. Motor diaries also showed increased on-time and reduced off-time without increased “on” time dyskinesia. At 6 months, FMT PET showed a 30% increase of putaminal uptake in the low-dose cohort and a 75% increase in the high-dose cohort. Conclusion: This study provides class IV evidence that bilateral intrastriatal infusion of adeno-associated viral type 2 vector containing the human AADC gene improves mean scores on the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale by approximately 30% in the on and off states, but the surgical procedure may be associated with an increased risk of intracranial hemorrhage and self-limited headache.

The mechanisms of postacute medical conditions and unexplained symptoms after SARS-CoV-2 infection [Long Covid (LC)] are incompletely understood. There is growing evidence that viral persistence, immune dysregulation, and T cell dysfunction may play major roles. We performed whole-body positron emission tomography imaging in a well-characterized cohort of 24 participants at time points ranging from 27 to 910 days after acute SARS-CoV-2 infection using the radiopharmaceutical agent [ 18 F]F-AraG, a selective tracer that allows for anatomical quantitation of activated T lymphocytes. Tracer uptake in the postacute COVID-19 group, which included those with and without continuing symptoms, was higher compared with prepandemic controls in many regions, including the brain stem, spinal cord, bone marrow, nasopharyngeal and hilar lymphoid tissue, cardiopulmonary tissues, and gut wall. T cell activation in the spinal cord and gut wall was associated with the presence of LC symptoms. In addition, tracer uptake in lung tissue was higher in those with persistent pulmonary symptoms specifically. Increased T cell activation in these tissues was also observed in many individuals without LC. Given the high [ 18 F]F-AraG uptake detected in the gut, we obtained colorectal tissue for in situ hybridization of SARS-CoV-2 RNA and immunohistochemical studies in a subset of five participants with LC symptoms. We identified intracellular SARS-CoV-2 single-stranded spike protein–encoding RNA in rectosigmoid lamina propria tissue in all five participants and double-stranded spike protein–encoding RNA in three participants up to 676 days after initial COVID-19, suggesting that tissue viral persistence could be associated with long-term immunologic perturbations.

Brown and brown-like adipose tissues have attracted significant attention for their role in metabolism and therapeutic potential in diabetes and obesity. Despite compelling evidence of an interplay between adipocytes and lymphocytes, the involvement of these tissues in immune responses remains largely unexplored. This study explicates a newfound connection between neuroinflammation and brown- and bone marrow adipose tissue. Leveraging the use of [

Abstract Radiopharmaceutical therapy is changing the standard of care in prostate cancer (PCa) and other malignancies. We previously reported high CD46 expression in PCa and developed an antibody-drug conjugate and immunoPET agent based on the YS5 antibody, which targets a tumor-selective CD46 epitope. Here, we present the preparation, preclinical efficacy, and toxicity evaluation of [ 225 Ac]DOTA-YS5, a radioimmunotherapy agent based on the YS5 antibody. Our radiolabeled antibody retains binding efficacy and shows a high tumor to background ratio in PCa xenografts. Furthermore, we show that radiolabeled antibody was able to suppress the growth of cell-derived and patient-derived xenografts, including PSMA-positive and deficient models. Nephrotoxicity, not seen at low radioactive doses, is evident at higher radioactivity dose levels, likely due to redistribution of daughter isotope 213 Bi. Overall, this preclinical study confirms that [ 225 Ac]DOTA-YS5 is a highly effective treatment and suggests feasibility for clinical translation of CD46 targeted radioligand therapy in PCa.

Abstract Central nervous system tumors have resisted effective chemotherapy because most therapeutics do not penetrate the blood-tumor-brain-barrier. Nanomedicines between ~ 10 and 100 nm accumulate in many solid tumors by the enhanced permeability and retention effect, but it is controversial whether the effect can be exploited for treatment of brain tumors. PLX038A is a long-acting prodrug of the topoisomerase 1 inhibitor SN-38. It is composed of a 15 nm 4-arm 40 kDa PEG tethered to four SN-38 moieties by linkers that slowly cleave to release the SN-38. The prodrug was remarkably effective at suppressing growth of intracranial breast cancer and glioblastoma (GBM), significantly increasing the life span of mice harboring them. We addressed the important issue of whether the prodrug releases SN-38 systemically and then penetrates the brain to exert anti-tumor effects, or whether it directly penetrates the blood-tumor-brain-barrier and releases the SN-38 cargo within the tumor. We argue that the amount of SN-38 formed systemically is insufficient to inhibit the tumors, and show by PET imaging that a close surrogate of the 40 kDa PEG carrier in PLX038A accumulates and is retained in the GBM. We conclude that the prodrug penetrates the blood-tumor-brain-barrier, accumulates in the tumor microenvironment and releases its SN-38 cargo from within. Based on our results, we pose the provocative question as to whether the 40 kDa nanomolecule PEG carrier might serve as a “Trojan horse” to carry other drugs past the blood-tumor-brain-barrier and release them into brain tumors.