Malignant pleural mesotheliomas (MPMs) often show CDKN2A and NF2 inactivation, but other highly recurrent mutations have not been described. To identify additional driver genes, we used an integrated genomic analysis of 53 MPM tumor samples to guide a focused sequencing effort that uncovered somatic inactivating mutations in BAP1 in 23% of MPMs. The BAP1 nuclear deubiquitinase is known to target histones (together with ASXL1 as a Polycomb repressor subunit) and the HCF1 transcriptional co-factor, and we show that BAP1 knockdown in MPM cell lines affects E2F and Polycomb target genes. These findings implicate transcriptional deregulation in the pathogenesis of MPM.

Mesothelioma is a highly aggressive tumour for which there are no reliable serum tumour markers. Identification of such a marker would be useful in diagnosis of mesothelioma and for monitoring responses to treatment and screening at-risk individuals.We assayed serum concentrations of soluble mesothelin-related proteins (SMR) using a double determinant (sandwich) ELISA in a blinded study of serum samples from 44 patients with histologically proven mesothelioma; 68 matched healthy controls, 40 of whom had been exposed to asbestos; and 160 patients with other inflammatory or malignant lung and pleural diseases.37 (84%) of 44 patients with mesothelioma had raised concentrations of SMR at a serum dilution of 1/80, compared with three (2%) of 160 patients with other cancers or other inflammatory lung or pleural diseases, and with none of 28 controls who had not been exposed to asbestos. SMR concentrations correlated with tumour size and increased during tumour progression. Seven of the 40 asbestos-exposed individuals had increased serum concentrations of SMR; three of those seven developed mesothelioma and one developed lung carcinoma within 1-5 years. None of the 33 asbestos-exposed participants whose serum samples had normal concentrations of SMR and who were followed up over 8 years developed mesothelioma.Determination of SMR in serum could be a useful marker for diagnosis of mesothelioma and to monitor disease progression. It might also prove helpful for screening asbestos-exposed individuals for early evidence of mesothelioma.

Abstract Cross-presentation of cell-bound Ags from established, solid tumors to CD8 cells is efficient and likely to have a role in determining host response to tumor. A number of investigators have predicted that when tumor Ags are derived from apoptotic cells either no response, due to Ag “sequestration,” or CD8 cross-tolerance would ensue. Because the crucial issue of whether this happens in vivo has never been addressed, we induced apoptosis of established hemagglutinin (HA)-transfected AB1 tumors in BALB/c mice using the apoptosis-inducing reagent gemcitabine. This shrank the tumor by ∼80%. This induction of apoptosis increased cross-presentation of HA to CD8 cells yet neither gross deletion nor functional tolerance of HA-specific CD8 cells were observed, based on tetramer analysis, proliferation of specific CD8 T cells, and in vivo CTL activity. Interestingly, apoptosis primed the host for a strong antitumor response to a second, virus-generated HA-specific signal in that administration of an HA-expressing virus after gemcitabine administration markedly decreased tumor growth compared with viral administration without gemcitabine. Thus tumor cell apoptosis in vivo neither sequesters tumor Ags nor cross-tolerizes tumor-specific CD8 cells. This observation has fundamental consequences for the development of tumor immunotherapy protocols and for understanding T cell reactivity to tumors and the in vivo immune responses to apoptotic cells.

A STAT1-driven inflammatory phenotype associated with response to checkpoint blocking antibodies sensitizes cancers to immunotherapy.

Mesothelioma is characterised by its aggressive invasive behaviour, affecting the surrounding tissues of the pleura or peritoneum. We compared an invasive pleural model with a non-invasive subcutaneous model of mesothelioma and performed transcriptomic analyses on the tumour samples. Invasive pleural tumours were characterised by a transcriptomic signature enriched for genes associated with MEF2C and MYOCD signaling, muscle differentiation and myogenesis. Further analysis using the CMap and LINCS databases identified geldanamycin as a potential antagonist of this signature, so we evaluated its potential in vitro and in vivo. Nanomolar concentrations of geldanamycin significantly reduced cell growth, invasion, and migration in vitro. However, administration of geldanamycin in vivo did not result in significant anti-cancer activity. Our findings show that myogenesis and muscle differentiation pathways are upregulated in pleural mesothelioma which may be related to the invasive behaviour. However, geldanamycin as a single agent does not appear to be a viable treatment for mesothelioma.