Hexing Complement Complement activation is an immediate and potent immune defense mechanism, but how immunoglobulin G (IgG) antibodies activate complement at the molecular level is poorly understood. Using high-resolution crystallography, Diebolder et al. (p. 1260 ) show that human IgGs form hexameric structures by interacting with neighboring IgG molecules, and the complex then activates complement. Thus, IgG molecules and the complement system can coexist in the blood because complement activation will only be triggered after IgG senses a surface antigen and starts to aggregate.

Uncontrolled complement activation can cause or contribute to glomerular injury in multiple kidney diseases. While complement activation plays a causal role in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) and C3 glomerulopathy (C3G), over the past decade a rapidly accumulating body of evidence has shown a role for complement activation in multiple other kidney diseases, including diabetic nephropathy and several glomerulonephritides. The number of available complement inhibitor therapies has also increased during the same period. In 2022 KDIGO convened a Controversies Conference, The Role of Complement in Kidney Disease, to address the expanding role of complement dysregulation in the pathophysiology, diagnosis, and management of various glomerular diseases, diabetic nephropathy, and other forms of HUS. Conference participants reviewed the evidence for complement playing a primary causal or secondary role in progression for several disease states and considered how evidence of complement involvement might inform management. Participating patients with various complement-mediated diseases and caregivers described concerns related to life planning, implications surrounding genetic testing, and the need for inclusive implementation of effective novel therapies into clinical practice. The value of biomarkers in monitoring disease course and the role of the glomerular microenvironment in complement response were examined, and key gaps in knowledge and research priorities were identified.

ABSTRACT Complement receptor 3 (CR3; CD11b/CD18; α m β 2 integrin) is a conserved phagocytic receptor. The active conformation of CR3 binds the iC3b fragment of complement C3 as well as many host and microbial ligands, leading to actin-dependent phagocytosis. There are conflicting reports about how CR3 engagement affects the fate of phagocytosed substrates. Using imaging flow cytometry, we confirmed that binding and internalization of iC3b-opsonized polystyrene beads by primary human neutrophils was CR3-dependent. iC3b-opsonized beads did not stimulate neutrophil reactive oxygen species (ROS), and most beads were found in primary granule-negative phagosomes. Similarly, Neisseria gonorrhoeae (Ngo) that does not express phase-variable Opa proteins suppresses neutrophil ROS and delays phagolysosome formation. Here, binding and internalization of Opa-deleted (Δopa) Ngo by adherent human neutrophils was inhibited using blocking antibodies against CR3 and by adding neutrophil inhibitory factor, which targets the CD11b I-domain. Neutrophils did not produce detectable amounts of C3 to opsonize Ngo. Conversely, overexpressing CD11b in HL-60 promyelocytes enhanced Δopa Ngo phagocytosis, which required CD11b I domain. Phagocytosis of Ngo was also inhibited in mouse neutrophils that were CD11b-deficient or treated with anti-CD11b. Phorbol ester treatment upregulated surface CR3 on neutrophils in suspension, enabling CR3-dependent phagocytosis of Δopa Ngo. Neutrophils exposed to Δopa Ngo had limited phosphorylation of Erk1/2, p38, and JNK. Neutrophil phagocytosis of unopsonized Mycobacterium smegmatis , which also resides in immature phagosomes, was CR3-dependent and did not elicit ROS. We suggest that CR3-mediated phagocytosis is a silent mode of entry into neutrophils, which is appropriated by diverse pathogens to subvert phagocytic killing.