Mitochondria are dynamic organelles that play a key role in energy conversion. Optimal mitochondrial function is ensured by a quality-control system tightly coupled to fusion and fission. In this connection, mitofusin 2 (Mfn2) participates in mitochondrial fusion and undergoes repression in muscle from obese or type 2 diabetic patients. Here, we provide in vivo evidence that Mfn2 plays an essential role in metabolic homeostasis. Liver-specific ablation of Mfn2 in mice led to numerous metabolic abnormalities, characterized by glucose intolerance and enhanced hepatic gluconeogenesis. Mfn2 deficiency impaired insulin signaling in liver and muscle. Furthermore, Mfn2 deficiency was associated with endoplasmic reticulum stress, enhanced hydrogen peroxide concentration, altered reactive oxygen species handling, and active JNK. Chemical chaperones or the antioxidant N-acetylcysteine ameliorated glucose tolerance and insulin signaling in liver-specific Mfn2 KO mice. This study provides an important description of a unique unexpected role of Mfn2 coordinating mitochondria and endoplasmic reticulum function, leading to modulation of insulin signaling and glucose homeostasis in vivo.

Abstract Mitochondrial dysfunction and accumulation of damaged mitochondria are considered major contributors to aging. However, the molecular mechanisms responsible for these mitochondrial alterations remain unknown. Here, we demonstrate that mitofusin 2 (Mfn2) plays a key role in the control of muscle mitochondrial damage. We show that aging is characterized by a progressive reduction in Mfn2 in mouse skeletal muscle and that skeletal muscle Mfn2 ablation in mice generates a gene signature linked to aging. Furthermore, analysis of muscle Mfn2‐deficient mice revealed that aging‐induced Mfn2 decrease underlies the age‐related alterations in metabolic homeostasis and sarcopenia. Mfn2 deficiency reduced autophagy and impaired mitochondrial quality, which contributed to an exacerbated age‐related mitochondrial dysfunction. Interestingly, aging‐induced Mfn2 deficiency triggers a ROS ‐dependent adaptive signaling pathway through induction of HIF 1α transcription factor and BNIP 3. This pathway compensates for the loss of mitochondrial autophagy and minimizes mitochondrial damage. Our findings reveal that Mfn2 repression in muscle during aging is a determinant for the inhibition of mitophagy and accumulation of damaged mitochondria and triggers the induction of a mitochondrial quality control pathway.

Abstract The uncoupling protein UCP2 is a mitochondrial carrier whose transport activity remains controversial. The physiological contexts in which UCP2 is expressed have led to the assumption that, like UCP1, it uncouples oxidative phosphorylation and as a result it lowers the generation of reactive oxygen species. Other reports have involved UCP2 in the Warburg effect and results showing that UCP2 catalyzes the export of matrix C4 metabolites to facilitate glutamine utilization, suggests that the carrier could be involved in the metabolic adaptations required for cell proliferation. We have examined the role of UCP2 in the energy metabolism of the lung adenocarcinoma cell line A549 and show that UCP2 silencing decreased the basal rate of respiration although this inhibition was not compensated by an increase in glycolysis. Silencing did not lead to changes in proton leakage, as determined from the rate of respiration in the absence of ATP synthesis, or changes in the rate of formation of reactive oxygen species. The decrease in energy metabolism did not alter the cellular energy charge. The decreased cell proliferation observed in UCP2-silenced cells would explain the decreased cellular ATP demand. We conclude that UCP2 does not operate as an uncoupling protein while our results are consistent with its activity as a C4-metabolite carrier involved in the metabolic adaptations of proliferating cells. Highlights UCP2 silencing decreases respiration without a compensatory increase in aerobic glycolysis ATP levels remain unchanged despite the reduction in energy metabolism UCP2 silencing decreases cell proliferation that could explain the decrease in energy demand UCP2 silencing does not change the proton leakage rate Data support the proposed involvement of UCP2 in the Warburg effect