Abstract Maternal age is one of the most important factors affecting the success of maternal pregnancy. Uterine aging is the leading cause of pregnancy failure in older women. However, how uterine aging affects uterine receptivity and decidualization is unclear. In this study, naturally aged one‐year‐old female mice were used to investigate effects of maternal age on embryo implantation during early pregnancy. In our study, we found abnormal uterine receptivity in aged mice. Aged mouse uterus indicates a decrease in nuclear LAMIN A, and an increase in PRELAMIN A and PROGERIN. In aged mouse uterus, double‐stranded DNA (dsDNA) in cytoplasmic fraction is significantly increased. PROGERIN overexpression in mouse uterine epithelial cells and epithelial organoids leads to nuclear DNA leakage and impaired uterine receptivity. DNase I, DNase II, and TREX1 are obviously reduced in aged mouse uterus. Treatments with foreign DNA or STING agonist significantly downregulate uterine receptivity markers and activate cGAS‐STING pathway. Uterine estrogen (E 2 ) concentration is significantly increased in aged mice. After ovariectomized mice are treated with a high level of E 2 , there are significant increase of PROGERIN and cytoplasmic DNA, and activation of cGAS‐STING pathway. CD14 is significantly increased in aged uterus. Intrauterine CD14 injection inhibits embryo implantation. In vitro CD14 treatment of cultured epithelial cells or epithelial organoids decreases uterine receptivity. Uterine abnormality in aged mouse can be partially rescued by STING inhibitor. In conclusion, uterine PROGERIN increase in aged mouse uterus results in cytoplasmic DNA accumulation and cGAS‐STING pathway activation. CD14 secretion in aged uterus impairs uterine receptivity.

ABSTRACT Objectives Human endometrium undergoes cyclical shedding and bleeding, scar-free repair and regeneration in subsequent cycles. Fibroblast activation has been shown to play a key role during normal tissue repair and scar formation. Abnormal fibroblast activation leads to fibrosis. Fibrosis is the main cause of intrauterine adhesion, uterine scaring, and thin endometrium. Endometrial decidualization is a critical step during early pregnancy. There are 75% of pregnancy failures pointed to decidualization defects. Because fibroblast activation and decidualization share similar markers, we assumed that fibroblast activation should be involved in decidualization. Materials and Methods Both pregnant and pseudopregnant ICR mice were used in this study. Immunofluorescence and immunohistochemistry were applied to examine fibroblast activation-related markers in mouse uteri. Western blotting was used to identify the impact on decidualization. Western blot and RT were used to show how arachidonic acid and its downstream product prostaglandin activate fibroblasts. Additionally, embryo-derived TNFα was shown to stimulate the secretion of arachidonic acid by immunofluorescence, western blot, and ELASA. The aborted decidual tissues with fetal trisomy 16 were compared with control tissues. GraphPad Prism5.0 Student’s t test was used to compare differences between control and treatment groups Results Fibroblast activation-related markers are obviously detected in pregnant decidua and under in vitro decidualization. ACTIVIN A secreted under fibroblast activation promotes in vitro decidualization. We showed that arachidonic acid released from uterine luminal epithelium can induce fibroblast activation and decidualization through PGI 2 and its nuclear receptor PPAR-δ. Based on the significant difference of fibroblast activation-related markers between pregnant and pseudopregnant mice, we found that embryo-derived TNFα promotes cPLA 2α phosphorylation and arachidonic acid release from luminal epithelium. Fibroblast activation is also detected under human in vitro decidualization. Similar arachidonic acid-PGI 2 -PPARδ-ACTIVIN A pathway is conserved in human endometrium. Compared to controls, fibroblast activation is obviously compromised in human decidual tissues with fetal trisomy 16. Conclusions Embryo-derived TNFα promotes cPLA2α phosphorylation and arachidonic acid release from luminal epithelium to induce fibroblast activation and decidualization. Graphic abstract