Context

 Alcohol dependence is a serious and common public health problem. It is well established that genetic factors play a major role in the development of this disorder. Identification of genes that contribute to alcohol dependence will improve our understanding of the mechanisms that underlie this disorder. 

Objective

 To identify susceptibility genes for alcohol dependence through a genome-wide association study (GWAS) and a follow-up study in a population of German male inpatients with an early age at onset. 

Design

 The GWAS tested 524 396 single-nucleotide polymorphisms (SNPs). All SNPs withP < 10⁻⁴were subjected to the follow-up study. In addition, nominally significant SNPs from genes that had also shown expression changes in rat brains after long-term alcohol consumption were selected for the follow-up step. 

Setting

 Five university hospitals in southern and central Germany. 

Participants

 The GWAS included 487 male inpatients with alcohol dependence as defined by theDSM-IVand an age at onset younger than 28 years and 1358 population-based control individuals. The follow-up study included 1024 male inpatients and 996 age-matched male controls. All the participants were of German descent. 

Main Outcome Measures

 Significant association findings in the GWAS and follow-up study with the same alleles. 

Results

 The GWAS produced 121 SNPs with nominalP < 10⁻⁴. These, together with 19 additional SNPs from homologues of rat genes showing differential expression, were genotyped in the follow-up sample. Fifteen SNPs showed significant association with the same allele as in the GWAS. In the combined analysis, 2 closely linked intergenic SNPs met genome-wide significance (rs7590720,P = 9.72 × 10⁻⁹; rs1344694,P = 1.69 × 10⁻⁸). They are located on chromosome region 2q35, which has been implicated in linkage studies for alcohol phenotypes. Nine SNPs were located in genes, including theCDH13andADH1Cgenes, that have been reported to be associated with alcohol dependence. 

Conclusions

 This is the first GWAS and follow-up study to identify a genome-wide significant association in alcohol dependence. Further independent studies are required to confirm these findings.

Abstract Substance use disorders (SUDs) are seen as a continuum ranging from goal‐directed and hedonic drug use to loss of control over drug intake with aversive consequences for mental and physical health and social functioning. The main goals of our interdisciplinary German collaborative research centre on Losing and Regaining Control over Drug Intake (ReCoDe) are (i) to study triggers (drug cues, stressors, drug priming) and modifying factors (age, gender, physical activity, cognitive functions, childhood adversity, social factors, such as loneliness and social contact/interaction) that longitudinally modulate the trajectories of losing and regaining control over drug consumption under real‐life conditions. (ii) To study underlying behavioural, cognitive and neurobiological mechanisms of disease trajectories and drug‐related behaviours and (iii) to provide non‐invasive mechanism‐based interventions. These goals are achieved by: (A) using innovative mHealth (mobile health) tools to longitudinally monitor the effects of triggers and modifying factors on drug consumption patterns in real life in a cohort of 900 patients with alcohol use disorder. This approach will be complemented by animal models of addiction with 24/7 automated behavioural monitoring across an entire disease trajectory; i.e. from a naïve state to a drug‐taking state to an addiction or resilience‐like state. (B) The identification and, if applicable, computational modelling of key molecular, neurobiological and psychological mechanisms (e.g., reduced cognitive flexibility) mediating the effects of such triggers and modifying factors on disease trajectories. (C) Developing and testing non‐invasive interventions (e.g., Just‐In‐Time‐Adaptive‐Interventions (JITAIs), various non‐invasive brain stimulations (NIBS), individualized physical activity) that specifically target the underlying mechanisms for regaining control over drug intake. Here, we will report on the most important results of the first funding period and outline our future research strategy.

Abstract Habitual responses and ultimately compulsive behavior are thought to be at the core of addiction including alcohol use disorder (AUD). Little is known whether the habitization concerns exclusively the response towards alcohol or generalizes to other daily activities. Here, we address this question in a well-established animal model of AUD – the postdependent rat model – by testing habitual responses towards a sweet palatable reward in two striatal learning paradigms: spatial navigation and reward conditioning. For the spatial navigation task, alcohol-dependent and control rats were tested on a sequential decision-making test after short and prolonged T-Maze training; for the reward conditioning task, rats were trained under a random interval schedule for a short and prolonged period and tested in a satiety devaluation test at each time point. Another cohort of alcohol-naive rats was trained and tested on both paradigms under DREADD (designer receptors exclusively activated by designer drugs)-mediated inactivation of the dorsomedial striatum (DMS) which controls goal-directed behavior. Our results show that alcohol-dependent rats displayed increased habitual behavior to obtain saccharin reward on both paradigms, with overall more habitual choices after prolonged training on the spatial navigation task, and increased habitual responses already after short training on the reward conditioning task. Finally, DREADD-mediated inactivation of the DMS increased habitual behavior in non-dependent rats on both paradigms. Our results provide evidence that a history of alcohol dependence produces a bias towards habitual responding that generalizes to a natural reward in rats. Similarly, a habitual bias was induced in non-dependent rats after inactivation of the DMS, thus confirming the critical role of this region in maintaining goal-directed behavior and suggesting its diminished control in AUD.

Functional magnetic resonance imaging (fMRI) provides insights into cognitive processes with significant clinical potential. However, delays in brain region communication and dynamic variations are often overlooked in functional network studies. We demonstrate that networks extracted from fMRI cross-correlation matrices, considering time lags between signals, show remarkable reliability when focusing on statistical distributions of network properties. This reveals a robust brain functional connectivity pattern, featuring a sparse backbone of strong 0-lag correlations and weaker links capturing coordination at various time delays. This dynamic yet stable network architecture is consistent across rats, marmosets, and humans, as well as in electroencephalogram (EEG) data, indicating potential universality in brain dynamics. Second-order properties of the dynamic functional network reveal a remarkably stable hierarchy of functional correlations in both group-level comparisons and test-retest analyses. Validation using alcohol use disorder fMRI data uncovers broader shifts in network properties than previously reported, demonstrating the potential of this method for identifying disease biomarkers.

Abstract Alcohol Use Disorder (AUD) is a complex mental disease with a large treatment need. However, the clinically available therapeutic approaches are limited and thus new treatment targets are warranted. One approach to discover new treatment targets is transcriptomic profiling of key brain regions of the addiction neurocircuitry in animal models of AUD and/or in post-mortem brain tissue from deceased AUD patients. Unfortunately, those studies suffer from large heterogeneity and low sample sizes. Here we used a cross-species meta-analysis that integrates the entire literature on this topic to make more robust conclusions on transcriptomic changes in AUD. Here, we report on differentially expressed genes (DEGs) in 108 rat brain and 380 human brain samples, respectively in one of the key regions of AUD – the prefrontal cortex. We found 50 differentially expressed genes (DEGs) in rat brain, which were mainly associated with pro-oncogenic molecules, signal transduction as well as oxidative stress and inflammation. When we compared these findings with the meta-analytic results in human post-mortem PFC, we found that across species Hsd11b1 is significantly down-regulated. This finding is also confirmed by our cross-species data integrational approach. In summary, our data suggests that down-regulation of Hsd11b1 enzyme and stress-related pathways is a conserved mechanism for the alcohol dependent phenotype across different species, which might explain increased cortisol levels in AUD and therefore serves as a new treatment target.

Alcohol-dependent patients commonly show impairments in executive functions that facilitate craving and can lead to relapse. The medial prefrontal cortex, a key brain region for executive control, is prone to alcohol-induced neuroadaptations. However, the molecular mechanisms leading to executive dysfunction in alcoholism are poorly understood. Here using a bi-directional neuromodulation approach we demonstrate a causal link for reduced prefrontal mGluR2 function and both impaired executive control and alcohol craving. By neuron-specific prefrontal knockdown of mGluR2 in rats, we generated a phenotype of reduced cognitive flexibility and excessive alcohol-seeking. Conversely, restoring prefrontal mGluR2 levels in alcohol-dependent rats rescued these pathological behaviors. Also targeting mGluR2 pharmacologically reduced relapse behavior. Finally, we developed a FDG-PET biomarker to identify those individuals that respond to mGluR2-based interventions. In conclusion, we identified a common molecular pathological mechanism for both executive dysfunction and alcohol craving, and provide a personalized mGluR2-mechanism-based intervention strategy for medication development of alcoholism.