Summary

Background

 In an open-label phase 1 trial, gene delivery of the trophic factor neurturin via an adeno-associated type-2 vector (AAV2) was well tolerated and seemed to improve motor function in patients with advanced Parkinson's disease. We aimed to assess the safety and efficacy of AAV2-neurturin in a double-blind, phase 2 randomised trial. 

Methods

 We did a multicentre, double-blind, sham-surgery controlled trial in patients with advanced Parkinson's disease. Patients were randomly assigned (2:1) by a central, computer generated, randomisation code to receive either AAV2-neurturin (5·4×10¹¹ vector genomes) injected bilaterally into the putamen or sham surgery. All patients and study personnel with the exception of the neurosurgical team were masked to treatment assignment. The primary endpoint was change from baseline to 12 months in the motor subscore of the unified Parkinson's disease rating scale in the practically-defined off state. All randomly assigned patients who had at least one assessment after baseline were included in the primary analyses. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, NCT00400634. 

Results

 Between December, 2006, and November, 2008, 58 patients from nine sites in the USA participated in the trial. There was no significant difference in the primary endpoint in patients treated with AAV2-neurturin compared with control individuals (difference −0·31 [SE 2·63], 95% CI −5·58 to 4·97; p=0·91). Serious adverse events occurred in 13 of 38 patients treated with AAV2-neurturin and four of 20 control individuals. Three patients in the AAV2-neurturin group and two in the sham surgery group developed tumours. 

Interpretation

 Intraputaminal AAV2-neurturin is not superior to sham surgery when assessed using the UPDRS motor score at 12 months. However, the possibility of a benefit with additional targeting of the substantia nigra and longer term follow-up should be investigated in further studies. 

Funding

 Ceregene and Michael J Fox Foundation for Parkinson's Research.

Advances in stem cell biology have generated intense interest in the prospect of transplanting stem cells into the nervous system for the treatment of neurodegenerative diseases. Here, we report the results of an ongoing phase I trial of intraspinal injections of fetal‐derived neural stems cells in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). This is a first‐in‐human clinical trial with the goal of assessing the safety and tolerability of the surgical procedure, the introduction of stem cells into the spinal cord, and the use of immunosuppressant drugs in this patient population. Twelve patients received either five unilateral or five bilateral (10 total) injections into the lumbar spinal cord at a dose of 100,000 cells per injection. All patients tolerated the treatment without any long‐term complications related to either the surgical procedure or the implantation of stem cells. Clinical assessments ranging from 6 to 18 months after transplantation demonstrated no evidence of acceleration of disease progression due to the intervention. One patient has shown improvement in his clinical status, although these data must be interpreted with caution since this trial was neither designed nor powered to measure treatment efficacy. These results allow us to report success in achieving the phase I goal of demonstrating safety of this therapeutic approach. Based on these positive results, we can now advance this trial by testing intraspinal injections into the cervical spinal cord, with the goal of protecting motor neuron pools affecting respiratory function, which may prolong life for patients with ALS. Disclosure of potential conflicts of interest is found at the end of this article.

Objective A 12‐month double‐blind sham‐surgery–controlled trial assessing adeno‐associated virus type 2 (AAV2)‐neurturin injected into the putamen bilaterally failed to meet its primary endpoint, but showed positive results for the primary endpoint in the subgroup of subjects followed for 18 months and for several secondary endpoints. Analysis of postmortem tissue suggested impaired axonal transport of neurturin from putamen to substantia nigra. In the present study, we tested the safety and efficacy of AAV2‐neurturin delivered to putamen and substantia nigra. Methods We performed a 15‐ to 24‐month, multicenter, double‐blind trial in patients with advanced Parkinson disease (PD) who were randomly assigned to receive bilateral AAV2‐neurturin injected bilaterally into the substantia nigra (2.0 × 10 11 vector genomes) and putamen (1.0 × 10 12 vector genomes) or sham surgery. The primary endpoint was change from baseline to final visit performed at the time the last enrolled subject completed the 15‐month evaluation in the motor subscore of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale in the practically defined off state. Results Fifty‐one patients were enrolled in the trial. There was no significant difference between groups in the primary endpoint (change from baseline: AAV2‐neurturin, −7.0 ± 9.92; sham, −5.2 ± 10.01; p = 0.515) or in most secondary endpoints. Two subjects had cerebral hemorrhages with transient symptoms. No clinically meaningful adverse events were attributed to AAV2‐neurturin. Interpretation AAV2‐neurturin delivery to the putamen and substantia nigra bilaterally in PD was not superior to sham surgery. The procedure was well tolerated, and there were no clinically significant adverse events related to AAV2‐neurturin. Ann Neurol 2015;78:248–257

The US Food and Drug Administration-approved trial, "A Phase 1, Open-Label, First-in-Human, Feasibility and Safety Study of Human Spinal Cord-Derived Neural Stem Cell Transplantation for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis, Protocol Number: NS2008-1," is complete. Our overall objective was to assess the safety and feasibility of stem cell transplantation into lumbar and/or cervical spinal cord regions in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) subjects.Preliminary results have been reported on the initial trial cohort of 12 ALS subjects. Here, we describe the safety and functional outcome monitoring results for the final trial cohort, consisting of 6 ALS subjects receiving 5 unilateral cervical intraspinal neural stem cell injections. Three of these subjects previously received 10 total bilateral lumbar injections as part of the earlier trial cohort. All injections utilized a novel spinal-mounted stabilization and injection device to deliver 100,000 neural stem cells per injection, for a dosing range up to 1.5 million cells. Subject assessments included detailed pre- and postsurgical neurological outcome measures.The cervical injection procedure was well tolerated and disease progression did not accelerate in any subject, verifying the safety and feasibility of cervical and dual-targeting approaches. Analyses on outcome data revealed preliminary insight into potential windows of stem cell biological activity and identified clinical assessment measures that closely correlate with ALS Functional Rating Scale-Revised scores, a standard assessment for ALS clinical trials.This is the first report of cervical and dual-targeted intraspinal transplantation of neural stem cells in ALS subjects. This approach is feasible and well-tolerated, supporting future trial phases examining therapeutic dosing and efficacy.

Summary Riluzole is the only treatment known to improve survival in patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). However, oral riluzole efficacy is modest at best, further it is known to have large inter-individual variability of serum concentration and clearance, is formulated as an oral drug in a patient population plagued with dysphagia, and has known systemic side-effects like asthenia (limiting patient compliance) and elevated liver enzymes. In this context, we postulated that continuous intrathecal (IT) infusion of low doses of riluzole could provide consistent elevations of the drug spinal cord (SC) concentrations at or above those achieved with oral dosing, without increasing the risk for adverse events associated with systemic drug exposure or off-target side effects in the brain. We developed a formulation of riluzole for IT delivery and conducted our studies in purpose-bred hound dogs. Our non-GLP studies revealed that IT infusion alone was able to increase SC concentrations above those provided by oral administration, without increasing plasma concentrations. We then conducted two GLP studies that combined IT infusion with oral administration at human equivalent dose, to evaluate SC and brain concentrations of riluzole along with assessments of safety and tolerability. In the 6-week study, the highest IT dose (0.2 mg/hr) was well tolerated by the animals and increased SC concentrations above those achieved with oral riluzole alone, without increasing brain concentrations. In the 6-month study, the highest dose tested (0.4 mg/hr) was not tolerated and yielded SC significantly above those achieved in all previous studies. Our data show the feasibility and safety profile of continuous IT riluzole delivery to the spinal cord, without concurrent elevated liver enzymes, and minimal brain concentrations creating another potential therapeutic route of delivery to be used in isolation or in combination with other therapeutics.”