The etiology and pathophysiology of anxiety and mood disorders is linked to inappropriate regulation of the central stress response. To determine whether microRNAs have a functional role in the regulation of the stress response, we inactivated microRNA processing by a lentiviral-induced local ablation of the Dicer gene in the central amygdala (CeA) of adult mice. CeA Dicer ablation induced a robust increase in anxiety-like behavior, whereas manipulated neurons survive and appear to exhibit normal gross morphology in the time period examined. We also observed that acute stress in wild-type mice induced a differential expression profile of microRNAs in the amygdala. Bioinformatic analysis identified putative gene targets for these stress-responsive microRNAs, some of which are known to be associated with stress. One of the prominent stress-induced microRNAs found in this screen, miR-34c, was further confirmed to be upregulated after acute and chronic stressful challenge and downregulated in Dicer ablated cells. Lentivirally mediated overexpression of miR34c specifically within the adult CeA induced anxiolytic behavior after challenge. Of particular interest, one of the miR-34c targets is the stress-related corticotropin releasing factor receptor type 1 (CRFR1) mRNA, regulated via a single evolutionary conserved seed complementary site on its 3′ UTR. Additional in vitro studies demonstrated that miR-34c reduces the responsiveness of cells to CRF in neuronal cells endogenously expressing CRFR1. Our results suggest a physiological role for microRNAs in regulating the central stress response and position them as potential targets for treatment of stress-related disorders.

Neuropeptides play a key role in regulating physiology and behavior, including feeding. While animals modify their food choices to respond to the lack of specific nutrients, the mechanisms mediating nutrient-specific appetites remain unclear. Here, we identified marmite ( mmt ), a previously uncharacterized Drosophila melanogaster gene encoding a secreted peptide that controls feeding decisions. We show that both mmt mutants and neuronal knockdown of mmt specifically increased the intake of proteinaceous food, whereas neuronal mmt overexpression reduced protein appetite. mmt expression is also higher in animals maintained on amino acid rich food, suggesting that mmt encodes a protein-specific satiety signal. Mmt is expressed in a small number of neurons in the adult nervous system, with a single pair of neurons modulating protein appetite. Finally, sequence and phylogenetic analysis showed that mmt is part of an ancient and conserved family of neuropeptides, including the poorly understood vertebrate neuropeptides B and W genes. Functional experiments showed that mmt and vertebrate NPB and NPW modulate food intake in both flies and mice. Therefore, we discovered an ancient family of neuropeptides involved in controlling feeding across phyla.

Adequate intake of dietary essential amino acids (eAAs) is vital for protein synthesis and metabolism. Any single eAA deprivation is sufficient to increase protein intake in Drosophila melanogaster. How such nutritional -needs- are transformed into behavioral -wants- remains poorly understood. We derived transcriptomes from the heads of flies deprived of individual eAAs to identify mechanisms by which this is achieved. We found that, while specific eAA deprivations have unique effects on gene expression, a large set of changes are shared across deprivations. We show that Or92a upregulation upon eAA deprivation increases the exploitation of yeast, the main protein source of flies. Furthermore, Ir76a upregulation was crucial for feeding on Lactobacillus, a gut bacterium that ameliorates the fitness of eAA-deprived flies. Our work uncovers common and unique transcriptional changes induced by individual eAA deprivations in an animal and reveals novel mechanisms underlying the organisms behavioral and physiological response to eAA challenges.