Abstract Osimertinib induces a marked response in non–small‐cell lung cancer (NSCLC) patients harboring epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutations. However, acquired resistance to osimertinib remains an inevitable problem. In this study, we aimed to investigate osimertinib‐resistant mechanisms and evaluate the combination therapy of afatinib and chemotherapy. We established osimertinib‐resistant cell lines (PC‐9‐OR and H1975‐OR) from EGFR‐mutant lung adenocarcinoma cell lines PC‐9 and H1975 by high exposure and stepwise method. Combination therapy of afatinib plus carboplatin (CBDCA) and pemetrexed (PEM) was effective in both parental and osimertinib‐resistant cells. We found that expression of thrombospondin‐1 (TSP‐1) was upregulated in resistant cells using cDNA microarray analysis. We demonstrated that TSP‐1 increases the expression of matrix metalloproteinases through integrin signaling and promotes tumor invasion in both PC‐9‐OR and H1975‐OR, and that epithelial‐to‐mesenchymal transition (EMT) was involved in H1975‐OR. Afatinib plus CBDCA and PEM reversed TSP‐1‐induced invasion ability and EMT changes in resistant cells. In PC‐9‐OR xenograft mouse models (five female Balb/c‐Nude mice in each group), combination therapy strongly inhibited tumor growth compared with afatinib monotherapy (5 mg/kg, orally, five times per week) or CBDCA (75 mg/kg, intraperitoneally, one time per week) + PEM (100 mg/kg, intraperitoneally, one time per week) over a 28‐day period. These results suggest that the combination of afatinib plus CBDCA and PEM, which effectively suppresses TSP‐1 expression, may be a promising option in EGFR‐mutated NSCLC patients after the acquisition of osimertinib resistance.

A neurotrophic tropomyosin receptor kinase (NTRK)-tyrosine kinase inhibitor (TKI) has shown dramatic efficacy against malignant tumors harboring an NTRK fusion gene. However, almost all tumors eventually acquire resistance to NTRK-TKIs.

SUMMARY Dysbiosis, or changes within the microbiome, is a common feature of solid tumors, however whether this dysbiosis directly contributes to tumor development is largely unknown. We previously characterized the lung cancer microbiome and identified Acidovorax temperans as enriched in tumors. In this study, we instilled A. temperans in an animal model driven by mutant Kras and Tp53 alleles. This revealed A. temperans accelerates tumor development and burden through infiltration of proinflammatory cells. Neutrophils exposed to A. temperans displayed a mature, pro-tumorigenic genotype with increased cytokine signaling, with a global shift away from IL-1β signaling. Neutrophil to monocyte and macrophage signaling upregulated MHC II to activate CD4 + T cells which polarized to an IL-17A + phenotype detectable in CD4 + and γδ populations. T17 cells shared a common gene expression program predictive of poor survival in human LUAD. These data indicate dysbiosis promotes tumor growth by modulating inflammation.

Acute exacerbation (AEx) of interstitial pneumonia is the most common lethal adverse event related to the pharmacological treatment of patients with lung cancer complicated with interstitial pneumonia. Although small cell lung cancer (SCLC) is linked to poor prognosis, it exhibits good response to chemotherapy. Few previous research studies have investigated the safety and efficacy of treatment for advanced SCLC complicated with idiopathic interstitial pneumonia (IIP). We conducted a single-arm phase II study to evaluate the safety and efficacy of carboplatin plus etoposide for the treatment of patients with SCLC complicated with IIP. Chemotherapy-naïve patients with advanced SCLC complicated with IIP were enrolled. Patients received carboplatin every 21–28 days at a dose of area under the curve 4–6 on day 1 and etoposide at a dose of 80–100 mg/m2 on days 1–3. Thirty-one patients were enrolled between December 2009 and December 2022. A median of four cycles of carboplatin plus etoposide were administered. Acute exacerbation of idiopathic interstitial pneumonia was not observed; the rate of AEx was 0% (95% confidence interval [CI]: 0–9.6%, p = 0.038). The objective response rate was 83.9% (95% CI: 82.5–85.2). The median progression-free survival and overall survival were 5.9 (95% CI: 4.7–6.8) months and 14.0 (95% CI: 7.6–27.6) months, respectively. The 1-year survival rate was 61% (95% CI 41–76). The carboplatin plus etoposide treatment was tolerable and effective in SCLC patients complicated with IIP.

Lung cancer, one of the most common cancers, is a leading cause of cancer-related deaths worldwide. While the incidence of lung cancer in non-smokers (LCINS) has been rising due to the overall decline in smoking rates, non-smokers account for about 10%–20% of all lung cancer cases [1]. Primary factors associated with LCINS include exposure to carcinogens, such as radon, second-hand smoke, and other indoor air pollutants. Despite these known factors, many of the lung cancer cases among non-smokers cannot be definitively linked to established environmental risks. Research indicates that LCINS differs from smoking-related lung cancer in terms of genetic mutations, tumour mutational burden (TMB), and chromosomal abnormalities, suggesting it is a distinct disease entity. A deeper understanding of the genetic alterations common in LCINS and its genomic landscape could lead to the identification of new molecular targets and improve outcomes for non-smokers. LCINS is more prevalent in women and Asians and is often diagnosed at a younger age than smoking-related lung cancer. The most common histological type of LCINS is adenocarcinoma. Unlike lung cancers in smokers, which are caused by a combination of genetic mutations and environmental exposure, LCINS is primarily driven by specific genetic mutations. Key mutations in LCINS involve driver genes, such as KRAS, EGFR, BRAF, and ALK fusions [2]. These alterations distinguish LCINS from smoking-related lung cancer and contribute to its unique biology and tumour microenvironment (TME) [3]. Recent studies have provided insights into the molecular characteristics of LCINS. A comprehensive genomic analysis of 160 LUAD (lung adenocarcinoma) samples revealed a potential role for germline variants in DNA repair genes, such as BRCA1, BRCA2, FANCG, FANCM, MSH6, and POLD1, in the development of LCINS [4]. Additionally, passive exposure to cigarette smoke was found to contribute to the pathogenesis of some non-smoker LUADs. LCINS tumours also exhibit a higher prevalence of targetable driver alterations in the RTK/RAS/RAF signalling pathway compared to smokers. These tumours can be categorised into immune 'cold' and 'hot' subtypes. The cold subtype, which lacks immune markers like PD-L1 and is depleted of immune cells, suggests immune evasion mechanisms. In contrast, hot tumours show a more active immune response. LCINS tumours have lower TMBs than those in smokers and often harbour mutations in genes like CTNNB1, which is involved in Wnt signalling. This signalling pathway helps tumours evade immune detection and may explain the relatively poor response to immunotherapy in non-smokers compared to smokers. High-coverage whole genome sequencing (WGS) of 232 LCINS cases identified three distinct subtypes of LCINS based on somatic copy number alterations [5]. Subtype 1 (piano) tumours were characterised by slow tumour growth and fewer mutations, with KRAS mutations being the most common. KRAS mutations promote the proliferation of bronchioalveolar stem cells and contribute to tumour growth. Subtype 2 (mezzo-forte) tumours display mutations in EGFR, which is associated with faster tumour growth. Subtype 3 (forte) tumours grew the fastest and showed characteristics similar to lung cancers in smokers. This subtype was dominated by whole-genome doubling (WGD) and had a low TMB with a high proportion of subclonal mutations, indicating significant intra-tumour heterogeneity. Interestingly, no major differences were found in the mutational profiles of passive versus non-passive smokers. The median TMB in LCINS tumours is significantly lower than in smokers, and TMB is associated with clinical factors such as stage, histology, and age [2, 6]. Moreover, female patients are more likely to have EGFR mutations than males. Mutations in EGFR and KRAS commonly occur together, and co-occurring mutations in RBM10 and TP53 are also frequently observed in EGFR-altered tumours. Additionally, significant co-occurring patterns were identified between RBM10 and PIK3CA, as well as between TP53 and ERBB2. In tumours with oncogene fusions, particularly those with TP53 mutations, SETD2 mutations were also enriched. The majority of LCINS tumours (54.3%) exhibit alterations in the RTK-RAS pathway, with EGFR being the most commonly altered gene (30.6%), followed by KRAS (7.3%), ALK (6%), MET (4.3%), ERBB2 (3.9%), ROS1 (2.6%), and RET (1.3%). Most previous reports have focused on European descent (EUR) populations, but genetic alterations in non-smokers vary by ethnicity [2, 7]. Lung adenocarcinoma patients of East Asian descent (EAS) had fewer genomic alterations and more stable genomes than those of EUR. EGFR mutations were more frequent in EAS, while EUR showed more KRAS and other driver mutations. TMB was lower in non-smokers than smokers in both groups, and EGFR and KRAS mutations were mutually exclusive. A study conducted in Taiwan analysed the molecular attributes of LCINS in a cohort of 83% non-smokers, combining genomic, proteomic, and phosphoproteomic data [7]. The analysis revealed that age and gender influence mutagenesis in LCINS, with younger females showing a high prevalence of APOBEC-related mutations and older females having more environmentally driven mutagenic signatures. Approximately 85% of the patients had EGFR mutations, followed by TP53 (33%) and RBM10 (20%). Proteomics-informed classification helped distinguish clinical characteristics of early-stage patients with EGFR mutations. Ongoing efforts to understand the genomic and epigenomic factors driving LCINS will facilitate the development of targeted therapies tailored to non-smokers. This could lead to better survival outcomes for this group. LCINS remains a significant public health challenge, and further research into its incidence, aetiology, and biology is critical. Prospective data collection on mutation status, smoking history, and environmental exposures is essential to improve our understanding of this complex disease and to develop more effective treatments for non-smokers (Figure 1). AM has received honoraria from AstraZeneca, Nippon Kayaku, Merck Biopharma, Takeda Pharmaceutical, Kyowa Kirin, and Pfizer. MS has received grants and contracts from any entity from Taiho Pharmaceutical, Chugai Pharmaceutical, Eli Lilly, Nippon Boehringer Ingelheim, Nippon Kayaku, and Kyowa Kirin; honoraria from AstraZeneca, MSD K.K, Chugai Pharmaceutical, Taiho Pharmaceutical, Eli Lilly, Ono Pharmaceutical, Bristol-Myers Squibb, Nippon Boehringer Ingelheim, Pfizer, Novartis, Takeda Pharmaceutical, Kyowa Kirin, Nippon Kayaku, Daiichi-Sankyo Company, Merck Biopharma, and Amgen inc.

Background/Aim: Chemoresistance to paclitaxel (PTX) significantly ameliorates therapeutic efficacy in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), especially in advanced stages, deteriorating the progression free and overall survival rates. One of the critical mechanisms contributing to drug resistance is the excretion of PTX from target cells via efflux pumps. Ivermectin was developed as a bactericidal agent against parasites; however, it has recently been shown to inhibit the proliferation of human cancer cells. Hence, we aimed to evaluate the therapeutic potential of ivermectin in combination with PTX and investigate the molecular mechanisms by which ivermectin overcomes PTX resistance. Materials and Methods: We assessed the antitumor effects of ivermectin in A549 cells treated with or without PTX. We also established PTX-resistant cells using this cell line and explored the underlying mechanisms. Additionally, we evaluated whether ivermectin attenuates PTX-resistance with the retrieval of drug sensitivity. Results: Combined treatment of A549 cells with PTX and ivermectin inhibited cell growth. These cells acquired chemoresistance upon long-term exposure to gradually increasing PTX concentrations, which was accompanied by ABCB1 mRNA up-regulation, and subsequent overproduction of P-glycoprotein (P-gp). Consistent with this, P-gp over-expression resulted in a PTX-resistant phenotype. Notably, the simultaneous ivermectin treatment during the gradual exposure completely abolished P-gp expression, leading to an increased intracellular PTX concentration and sustained PTX sensitivity. Ivermectin was found to regulate P-gp expression via the EGFR/ERK/Akt/NF-B pathway. Conclusion: Combined treatment of PTX-resistant A549 cells with ivermectin and PTX may circumvent PTX resistance caused by P-gp induction, highlighting a novel therapeutic avenue for drug repurposing.