Movement DisordersVolume 32, Issue 6 p. 853-864 Research Article Clinical diagnosis of progressive supranuclear palsy: The movement disorder society criteria Günter U. Höglinger MD, Corresponding Author Günter U. Höglinger MD guenter.hoeglinger@dzne.de orcid.org/0000-0001-7587-6187 Department of Neurology, Technische Universität München, Munich, Germany German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Munich, Germany Drs. Höglinger, Respondek, Stamelou, Golbe, Boxer, and Litvan made an equal contribution.Correspondence to: Prof. Dr. Günter U. Höglinger, Department of Translational Neurodegeneration, German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Feodor-Lynen Straße 17, D-81677 Munich, Germany; E-mail: guenter.hoeglinger@dzne.deSearch for more papers by this authorGesine Respondek MD, Gesine Respondek MD Department of Neurology, Technische Universität München, Munich, Germany German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Munich, Germany Drs. Höglinger, Respondek, Stamelou, Golbe, Boxer, and Litvan made an equal contribution.Search for more papers by this authorMaria Stamelou MD, Maria Stamelou MD orcid.org/0000-0003-1668-9925 Second Department of Neurology, Attikon University Hospital, University of Athens, Athens, Greece Drs. Höglinger, Respondek, Stamelou, Golbe, Boxer, and Litvan made an equal contribution.Search for more papers by this authorCarolin Kurz MD, Carolin Kurz MD Department of Psychiatry, Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, GermanySearch for more papers by this authorKeith A. Josephs MD, MST, MSc, Keith A. Josephs MD, MST, MSc Department of Neurology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USASearch for more papers by this authorAnthony E. Lang MD, Anthony E. Lang MD Morton and Gloria Shulman Movement Disorders Clinic and the Edmond J. Safra Program in Parkinson's Disease, Toronto Western Hospital, Toronto, CanadaSearch for more papers by this authorBrit Mollenhauer MD, Brit Mollenhauer MD Paracelsus-Elena Klinik, Kassel, Germany, and University Medical Center Göttingen, Institute of Neuropathology, Göttingen, GermanySearch for more papers by this authorUlrich Müller MD, Ulrich Müller MD Institute of Human Genetics, Giessen, GermanySearch for more papers by this authorChrister Nilsson MD, Christer Nilsson MD Department of Clinical Sciences, Division of Neurology, Lund University, Lund, SwedenSearch for more papers by this authorJennifer L. Whitwell PhD, Jennifer L. Whitwell PhD Department of Radiology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesoya, USASearch for more papers by this authorThomas Arzberger MD, Thomas Arzberger MD German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Munich, Germany Department of Psychiatry, Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, Germany Center for Neuropathology and Prion Research, Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, GermanySearch for more papers by this authorElisabet Englund MD, Elisabet Englund MD Department of Clinical Sciences, Division of Oncology and Pathology, Lund University, Lund, SwedenSearch for more papers by this authorEllen Gelpi MD, Ellen Gelpi MD Neurological Tissue Bank of the Biobank - Hospital Clínic de Barcelona, Universitat de Barcelona, IDIBAPS, Barcelona, SpainSearch for more papers by this authorArmin Giese MD, Armin Giese MD Center for Neuropathology and Prion Research, Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, GermanySearch for more papers by this authorDavid J. Irwin MD, David J. Irwin MD Frontotemporal Degeneration Center, Department of Neurology, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USASearch for more papers by this authorWassilios G. Meissner MD, PhD, Wassilios G. Meissner MD, PhD orcid.org/0000-0003-2172-7527 Université de Bordeaux, Institut des Maladies Neurodégénératives, UMR 5293, Bordeaux, France CNRS, Institut des Maladies Neurodégénératives, UMR 5293, Bordeaux, France Service de Neurologie, Hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, Bordeaux, FranceSearch for more papers by this authorAlexander Pantelyat MD, Alexander Pantelyat MD Department of Neurology, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, USASearch for more papers by this authorAlex Rajput MD, Alex Rajput MD Division of Neurology, Royal University Hospital, University of Saskatchewan, Saskatoon, SK, CanadaSearch for more papers by this authorJohn C. van Swieten MD, John C. van Swieten MD Department of Neurology, Erasmus Medical Centre, Rotterdam, The NetherlandsSearch for more papers by this authorClaire Troakes PhD, MSc, Claire Troakes PhD, MSc London Neurodegenerative Diseases Brain Bank, Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience, Kings College London, London, United KingdomSearch for more papers by this authorAngelo Antonini MD, Angelo Antonini MD Parkinson and Movement Disorders Unit, IRCCS Hospital San Camillo, Venice, and Department of Neurosciences, Padova University, Padova, ItalySearch for more papers by this authorKailash P. Bhatia MD, Kailash P. Bhatia MD orcid.org/0000-0001-8185-286X Sobell Department of Motor Neuroscience and Movement Disorders, UCL Institute of Neurology, Queen Square, London, United KingdomSearch for more papers by this authorYvette Bordelon MD, PhD, Yvette Bordelon MD, PhD Department of Neurology, University of California, Los Angeles, California, USASearch for more papers by this authorYaroslau Compta MD, PhD, Yaroslau Compta MD, PhD Parkinson's Disease & Movement Disorders Unit, Neurology Service, Hospital Clinic/IDIBAPS/University of Barcelona, Barcelona, Catalonia, SpainSearch for more papers by this authorJean-Christophe Corvol MD, PhD, Jean-Christophe Corvol MD, PhD Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06; and INSERM UMRS_1127, CIC_1422; and CNRS UMR_7225; and AP-HP; and ICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Département des maladies du système nerveux, Paris, FranceSearch for more papers by this authorCarlo Colosimo MD, FEAN, Carlo Colosimo MD, FEAN Department of Neurology, Santa Maria University Hospital of Terni, Terni, ItalySearch for more papers by this authorDennis W. Dickson MD, Dennis W. Dickson MD Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, USASearch for more papers by this authorRichard Dodel MD, Richard Dodel MD Department of Geriatric Medicine, University Hospital Essen, Essen, GermanySearch for more papers by this authorLeslie Ferguson MD, Leslie Ferguson MD Division of Neurology, Royal University Hospital, University of Saskatchewan, Saskatoon, SK, CanadaSearch for more papers by this authorMurray Grossman MD, Murray Grossman MD Frontotemporal Degeneration Center, Department of Neurology, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USASearch for more papers by this authorJan Kassubek MD, Jan Kassubek MD Department of Neurology, University of Ulm, Ulm, GermanySearch for more papers by this authorFlorian Krismer MD, PhD, Florian Krismer MD, PhD Department of Neurology, Medical University Innsbruck, Innsbruck, AustriaSearch for more papers by this authorJohannes Levin MD, Johannes Levin MD German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Munich, Germany Department of Neurology, Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, GermanySearch for more papers by this authorStefan Lorenzl MD, Stefan Lorenzl MD Institute of Nursing Science and Practice, Paracelsus Medical University, Salzburg, Austria Department of Neurology, Hospital Agatharied, Agatharied, Germany Department of Palliative Medicine, Munich University Hospital, LMU Munich, Munich, GermanySearch for more papers by this authorHuw R. Morris MD, Huw R. Morris MD Department of Clinical Neuroscience, UCL Institute of Neurology, London, United KingdomSearch for more papers by this authorPeter Nestor MD, Peter Nestor MD German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Magdeburg, GermanySearch for more papers by this authorWolfgang H. Oertel MD, Wolfgang H. Oertel MD Department of Neurology, Philipps Universität, Marburg, GermanySearch for more papers by this authorWerner Poewe MD, Werner Poewe MD Department of Neurology, Medical University Innsbruck, Innsbruck, AustriaSearch for more papers by this authorGil Rabinovici MD, Gil Rabinovici MD Memory and Aging Center, Department of Neurology, University of California, San Francisco, California, USASearch for more papers by this authorJames B. Rowe MD, James B. Rowe MD Department of Clinical Neurosciences, Cambridge University, Cambridge, United KingdomSearch for more papers by this authorGerard D. Schellenberg PhD, Gerard D. Schellenberg PhD Department of Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USASearch for more papers by this authorKlaus Seppi MD, Klaus Seppi MD Department of Neurology, Medical University Innsbruck, Innsbruck, AustriaSearch for more papers by this authorThilo van Eimeren MD, Thilo van Eimeren MD Departments of Nuclear Medicine and Neurology, University of Cologne, Cologne, GermanySearch for more papers by this authorGregor K. Wenning MD, PhD, Gregor K. Wenning MD, PhD Department of Neurology, Medical University Innsbruck, Innsbruck, AustriaSearch for more papers by this authorAdam L. Boxer MD, PhD, Adam L. Boxer MD, PhD Memory and Aging Center, Department of Neurology, University of California, San Francisco, California, USA Drs. Höglinger, Respondek, Stamelou, Golbe, Boxer, and Litvan made an equal contribution.Search for more papers by this authorLawrence I. Golbe MD, Lawrence I. Golbe MD Department of Neurology, Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick, New Jersey, USA Drs. Höglinger, Respondek, Stamelou, Golbe, Boxer, and Litvan made an equal contribution.Search for more papers by this authorIrene Litvan MD, Irene Litvan MD Department of Neurology, University of California, San Diego, California, USA Drs. Höglinger, Respondek, Stamelou, Golbe, Boxer, and Litvan made an equal contribution.Search for more papers by this authorfor the Movement Disorder Society–endorsed PSP Study Group, for the Movement Disorder Society–endorsed PSP Study Group Department of Neurology, Technische Universität München, Munich, GermanySearch for more papers by this author Günter U. Höglinger MD, Corresponding Author Günter U. Höglinger MD guenter.hoeglinger@dzne.de orcid.org/0000-0001-7587-6187 Department of Neurology, Technische Universität München, Munich, Germany German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Munich, Germany Drs. Höglinger, Respondek, Stamelou, Golbe, Boxer, and Litvan made an equal contribution.Correspondence to: Prof. Dr. Günter U. Höglinger, Department of Translational Neurodegeneration, German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Feodor-Lynen Straße 17, D-81677 Munich, Germany; E-mail: guenter.hoeglinger@dzne.deSearch for more papers by this authorGesine Respondek MD, Gesine Respondek MD Department of Neurology, Technische Universität München, Munich, Germany German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Munich, Germany Drs. Höglinger, Respondek, Stamelou, Golbe, Boxer, and Litvan made an equal contribution.Search for more papers by this authorMaria Stamelou MD, Maria Stamelou MD orcid.org/0000-0003-1668-9925 Second Department of Neurology, Attikon University Hospital, University of Athens, Athens, Greece Drs. Höglinger, Respondek, Stamelou, Golbe, Boxer, and Litvan made an equal contribution.Search for more papers by this authorCarolin Kurz MD, Carolin Kurz MD Department of Psychiatry, Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, GermanySearch for more papers by this authorKeith A. Josephs MD, MST, MSc, Keith A. Josephs MD, MST, MSc Department of Neurology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USASearch for more papers by this authorAnthony E. Lang MD, Anthony E. Lang MD Morton and Gloria Shulman Movement Disorders Clinic and the Edmond J. Safra Program in Parkinson's Disease, Toronto Western Hospital, Toronto, CanadaSearch for more papers by this authorBrit Mollenhauer MD, Brit Mollenhauer MD Paracelsus-Elena Klinik, Kassel, Germany, and University Medical Center Göttingen, Institute of Neuropathology, Göttingen, GermanySearch for more papers by this authorUlrich Müller MD, Ulrich Müller MD Institute of Human Genetics, Giessen, GermanySearch for more papers by this authorChrister Nilsson MD, Christer Nilsson MD Department of Clinical Sciences, Division of Neurology, Lund University, Lund, SwedenSearch for more papers by this authorJennifer L. Whitwell PhD, Jennifer L. Whitwell PhD Department of Radiology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesoya, USASearch for more papers by this authorThomas Arzberger MD, Thomas Arzberger MD German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Munich, Germany Department of Psychiatry, Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, Germany Center for Neuropathology and Prion Research, Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, GermanySearch for more papers by this authorElisabet Englund MD, Elisabet Englund MD Department of Clinical Sciences, Division of Oncology and Pathology, Lund University, Lund, SwedenSearch for more papers by this authorEllen Gelpi MD, Ellen Gelpi MD Neurological Tissue Bank of the Biobank - Hospital Clínic de Barcelona, Universitat de Barcelona, IDIBAPS, Barcelona, SpainSearch for more papers by this authorArmin Giese MD, Armin Giese MD Center for Neuropathology and Prion Research, Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, GermanySearch for more papers by this authorDavid J. Irwin MD, David J. Irwin MD Frontotemporal Degeneration Center, Department of Neurology, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USASearch for more papers by this authorWassilios G. Meissner MD, PhD, Wassilios G. Meissner MD, PhD orcid.org/0000-0003-2172-7527 Université de Bordeaux, Institut des Maladies Neurodégénératives, UMR 5293, Bordeaux, France CNRS, Institut des Maladies Neurodégénératives, UMR 5293, Bordeaux, France Service de Neurologie, Hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, Bordeaux, FranceSearch for more papers by this authorAlexander Pantelyat MD, Alexander Pantelyat MD Department of Neurology, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, USASearch for more papers by this authorAlex Rajput MD, Alex Rajput MD Division of Neurology, Royal University Hospital, University of Saskatchewan, Saskatoon, SK, CanadaSearch for more papers by this authorJohn C. van Swieten MD, John C. van Swieten MD Department of Neurology, Erasmus Medical Centre, Rotterdam, The NetherlandsSearch for more papers by this authorClaire Troakes PhD, MSc, Claire Troakes PhD, MSc London Neurodegenerative Diseases Brain Bank, Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience, Kings College London, London, United KingdomSearch for more papers by this authorAngelo Antonini MD, Angelo Antonini MD Parkinson and Movement Disorders Unit, IRCCS Hospital San Camillo, Venice, and Department of Neurosciences, Padova University, Padova, ItalySearch for more papers by this authorKailash P. Bhatia MD, Kailash P. Bhatia MD orcid.org/0000-0001-8185-286X Sobell Department of Motor Neuroscience and Movement Disorders, UCL Institute of Neurology, Queen Square, London, United KingdomSearch for more papers by this authorYvette Bordelon MD, PhD, Yvette Bordelon MD, PhD Department of Neurology, University of California, Los Angeles, California, USASearch for more papers by this authorYaroslau Compta MD, PhD, Yaroslau Compta MD, PhD Parkinson's Disease & Movement Disorders Unit, Neurology Service, Hospital Clinic/IDIBAPS/University of Barcelona, Barcelona, Catalonia, SpainSearch for more papers by this authorJean-Christophe Corvol MD, PhD, Jean-Christophe Corvol MD, PhD Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06; and INSERM UMRS_1127, CIC_1422; and CNRS UMR_7225; and AP-HP; and ICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Département des maladies du système nerveux, Paris, FranceSearch for more papers by this authorCarlo Colosimo MD, FEAN, Carlo Colosimo MD, FEAN Department of Neurology, Santa Maria University Hospital of Terni, Terni, ItalySearch for more papers by this authorDennis W. Dickson MD, Dennis W. Dickson MD Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, USASearch for more papers by this authorRichard Dodel MD, Richard Dodel MD Department of Geriatric Medicine, University Hospital Essen, Essen, GermanySearch for more papers by this authorLeslie Ferguson MD, Leslie Ferguson MD Division of Neurology, Royal University Hospital, University of Saskatchewan, Saskatoon, SK, CanadaSearch for more papers by this authorMurray Grossman MD, Murray Grossman MD Frontotemporal Degeneration Center, Department of Neurology, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USASearch for more papers by this authorJan Kassubek MD, Jan Kassubek MD Department of Neurology, University of Ulm, Ulm, GermanySearch for more papers by this authorFlorian Krismer MD, PhD, Florian Krismer MD, PhD Department of Neurology, Medical University Innsbruck, Innsbruck, AustriaSearch for more papers by this authorJohannes Levin MD, Johannes Levin MD German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Munich, Germany Department of Neurology, Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, GermanySearch for more papers by this authorStefan Lorenzl MD, Stefan Lorenzl MD Institute of Nursing Science and Practice, Paracelsus Medical University, Salzburg, Austria Department of Neurology, Hospital Agatharied, Agatharied, Germany Department of Palliative Medicine, Munich University Hospital, LMU Munich, Munich, GermanySearch for more papers by this authorHuw R. Morris MD, Huw R. Morris MD Department of Clinical Neuroscience, UCL Institute of Neurology, London, United KingdomSearch for more papers by this authorPeter Nestor MD, Peter Nestor MD German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Magdeburg, GermanySearch for more papers by this authorWolfgang H. Oertel MD, Wolfgang H. Oertel MD Department of Neurology, Philipps Universität, Marburg, GermanySearch for more papers by this authorWerner Poewe MD, Werner Poewe MD Department of Neurology, Medical University Innsbruck, Innsbruck, AustriaSearch for more papers by this authorGil Rabinovici MD, Gil Rabinovici MD Memory and Aging Center, Department of Neurology, University of California, San Francisco, California, USASearch for more papers by this authorJames B. Rowe MD, James B. Rowe MD Department of Clinical Neurosciences, Cambridge University, Cambridge, United KingdomSearch for more papers by this authorGerard D. Schellenberg PhD, Gerard D. Schellenberg PhD Department of Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USASearch for more papers by this authorKlaus Seppi MD, Klaus Seppi MD Department of Neurology, Medical University Innsbruck, Innsbruck, AustriaSearch for more papers by this authorThilo van Eimeren MD, Thilo van Eimeren MD Departments of Nuclear Medicine and Neurology, University of Cologne, Cologne, GermanySearch for more papers by this authorGregor K. Wenning MD, PhD, Gregor K. Wenning MD, PhD Department of Neurology, Medical University Innsbruck, Innsbruck, AustriaSearch for more papers by this authorAdam L. Boxer MD, PhD, Adam L. Boxer MD, PhD Memory and Aging Center, Department of Neurology, University of California, San Francisco, California, USA Drs. Höglinger, Respondek, Stamelou, Golbe, Boxer, and Litvan made an equal contribution.Search for more papers by this authorLawrence I. Golbe MD, Lawrence I. Golbe MD Department of Neurology, Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick, New Jersey, USA Drs. Höglinger, Respondek, Stamelou, Golbe, Boxer, and Litvan made an equal contribution.Search for more papers by this authorIrene Litvan MD, Irene Litvan MD Department of Neurology, University of California, San Diego, California, USA Drs. Höglinger, Respondek, Stamelou, Golbe, Boxer, and Litvan made an equal contribution.Search for more papers by this authorfor the Movement Disorder Society–endorsed PSP Study Group, for the Movement Disorder Society–endorsed PSP Study Group Department of Neurology, Technische Universität München, Munich, GermanySearch for more papers by this author First published: 03 May 2017 https://doi.org/10.1002/mds.26987Citations: 1,008 Funding agencies: : The project was supported by the Bischof Dr. Karl Golser Stiftung, CurePSP, Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, HO 2402/11-1), German Center for Neurodegenerative Diseases e.V. (DZNE), German PSP Gesellschaft, Tau Consortium, UK PSP Association, and the International Parkinson and Movement Disorder Society. Relevant conflicts of interest/financial disclosures: : Nothing to report. Full financial disclosures and author roles may be found in the online version of this article. Read the full textAboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinkedInRedditWechat ABSTRACT Background: PSP is a neuropathologically defined disease entity. Clinical diagnostic criteria, published in 1996 by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke/Society for PSP, have excellent specificity, but their sensitivity is limited for variant PSP syndromes with presentations other than Richardson's syndrome. Objective: We aimed to provide an evidence- and consensus-based revision of the clinical diagnostic criteria for PSP. Methods: We searched the PubMed, Cochrane, Medline, and PSYCInfo databases for articles published in English since 1996, using postmortem diagnosis or highly specific clinical criteria as the diagnostic standard. Second, we generated retrospective standardized clinical data from patients with autopsy-confirmed PSP and control diseases. On this basis, diagnostic criteria were drafted, optimized in two modified Delphi evaluations, submitted to structured discussions with consensus procedures during a 2-day meeting, and refined in three further Delphi rounds. Results: Defined clinical, imaging, laboratory, and genetic findings serve as mandatory basic features, mandatory exclusion criteria, or context-dependent exclusion criteria. We identified four functional domains (ocular motor dysfunction, postural instability, akinesia, and cognitive dysfunction) as clinical predictors of PSP. Within each of these domains, we propose three clinical features that contribute different levels of diagnostic certainty. Specific combinations of these features define the diagnostic criteria, stratified by three degrees of diagnostic certainty (probable PSP, possible PSP, and suggestive of PSP). Clinical clues and imaging findings represent supportive features. Conclusions: Here, we present new criteria aimed to optimize early, sensitive, and specific clinical diagnosis of PSP on the basis of currently available evidence. © 2017 International Parkinson and Movement Disorder Society Citing Literature Volume32, Issue6June 2017Pages 853-864 RelatedInformation

Abstract In a multinational, double‐blind, placebo‐controlled trial (NCT00474058), 287 subjects with Parkinson's disease (PD) and unsatisfactory early‐morning motor symptom control were randomized 2:1 to receive rotigotine (2–16 mg/24 hr [n = 190]) or placebo (n = 97). Treatment was titrated to optimal dose over 1–8 weeks with subsequent dose maintenance for 4 weeks. Early‐morning motor function and nocturnal sleep disturbance were assessed as coprimary efficacy endpoints using the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) Part III (Motor Examination) measured in the early morning prior to any medication intake and the modified Parkinson's Disease Sleep Scale (PDSS‐2) (mean change from baseline to end of maintenance [EOM], last observation carried forward). At EOM, mean UPDRS Part III score had decreased by −7.0 points with rotigotine (from a baseline of 29.6 [standard deviation (SD) 12.3] and by −3.9 points with placebo (baseline 32.0 [13.3]). Mean PDSS‐2 total score had decreased by −5.9 points with rotigotine (from a baseline of 19.3 [SD 9.3]) and by −1.9 points with placebo (baseline 20.5 [10.4]). This represented a significantly greater improvement with rotigotine compared with placebo on both the UPDRS Part III (treatment difference: −3.55 [95% confidence interval (CI) −5.37, −1.73]; P = 0.0002) and PDSS‐2 (treatment difference: −4.26 [95% CI −6.08, −2.45]; P < 0.0001). The most frequently reported adverse events were nausea (placebo, 9%; rotigotine, 21%), application site reactions (placebo, 4%; rotigotine, 15%), and dizziness (placebo, 6%; rotigotine 10%). Twenty‐four‐hour transdermal delivery of rotigotine to PD patients with early‐morning motor dysfunction resulted in significant benefits in control of both motor function and nocturnal sleep disturbances. © 2010 Movement Disorder Society

Objectives

 Biomarkers for the diagnosis of motoneuron diseases (MND) are urgently needed to improve the diagnostic pathway, patient stratification and monitoring. The aim of this study was to validate candidate markers for MND in cerebrospinal fluid (CSF) and specify cut-offs based on large patient cohorts by especially considering patients who were seen under the initial differential diagnosis (MND mimics). 

Methods

 In a prospective study, we investigated CSF of 455 patients for neurofilament light chain (NfL), phosphorylated heavy chain (pNfH), tau protein (Tau) and phospho-tau protein (pTau). Analysed cohorts included patients with apparently sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and primary lateral sclerosis (PLS) (MND, n=253), MND mimics (n=85) and neurological control groups. Cut-off values were specified, and diagnostic performance and correlation with progression were analysed. 

Results

 Nfs were significantly higher in the MND group compared to the control groups, whereas Tau and pTau did not differ. At a cut-off level of 2200 pg/mL for NfL, a 77% diagnostic sensitivity (CI 71% to 82%), 85% specificity (CI 79% to 90%) and 87% positive predictive value (PPV) (CI 81% to 91%) were achieved. For pNfH, we calculated 83% sensitivity (CI 78% to 88%), 77% specificity (CI 71% to 83%) and 82% PPV (CI 77% to 86%) at 560 pg/mL. There were no significant differences between sporadic and genetic ALS or PLS. Nf levels were elevated at early disease stage, and correlated moderately with MND progression and duration. 

Conclusions

 Neurofilaments in CSF have a high relevance for the differential diagnosis of MNDs and should be included in the diagnostic work-up of patients. Their value as prognostic markers should be investigated further.

Hereditary spastic paraplegias (HSPs) are genetically driven disorders with the hallmark of progressive spastic gait disturbance. To investigate the phenotypic spectrum, prognostic factors, and genotype-specific differences, we analyzed baseline data from a continuous, prospective cohort.We recruited 608 HSP cases from 519 families of mostly German origin. Clinical severity was assessed by the Spastic Paraplegia Rating Scale. Complicating symptoms were recorded by a standardized inventory.Family history indicated dominant (43%), recessive (10%), and simplex (47%) disease. We observed a significant male predominance, particularly in simplex cases without a genetic diagnosis. Disease severity increased with disease duration. Earlier disease onset was associated with less severe disease. Specific complicating features including cognitive impairment, extrapyramidal or peripheral motor involvement, and ataxia were associated with worse disease severity. Disease severity also depended on the genotype. HSP cases maintained the ability to walk independently for a median disease duration of 22 years. Early onset cases were able to maintain free walking significantly longer and were at less risk to become wheelchair dependent.This cross-sectional cohort study provides the first large-scale data on disease manifestation, progression, and modifying factors, with relevance for counseling of HSP families and planning of future cross-sectional and natural history studies. Later age of onset, specific complicating features, and the SPG11 genotype are strongly associated with more severe disease. Future interventional studies will require stratification for modifiers of disease progression identified in this study. Prospective longitudinal studies will verify progression rates calculated in this baseline analysis.

Despite extensive effort on studying inflammatory processes in the CNS of Parkinson's disease (PD) patients, implications of peripheral monocytes are still poorly understood. Here, we set out to obtain a comprehensive picture of circulating myeloid cells in PD patients. We applied a human primary monocyte culture system and flow cytometry-based techniques to determine the state of monocytes from PD patients during disease. We found that the classical monocytes are enriched in the blood of PD patients along with an increase in the monocyte-recruiting chemoattractant protein CCL2. Moreover, we found that monocytes from PD patients display a pathological hyperactivity in response to LPS stimulation that correlates with disease severity. Inflammatory pre-conditioning was also reflected on the transcriptome in PD monocytes using next-generation sequencing. Further, we identified the CD95/CD95L as a key regulator for the PD-associated alteration of circulating monocytes. Pharmacological neutralization of CD95L reverses the dysregulation of monocytic subpopulations in favor of non-classical monocytes. Our results suggest that PD monocytes are in an inflammatory predisposition responding with hyperactivation to a "second hit". These results provide the first direct evidence that circulating human peripheral blood monocytes are altered in terms of their function and composition in PD patients. This study provides insights into monocyte biology in PD and establishes a basis for future studies on peripheral inflammation.

Objective To determine the diagnostic and prognostic performance of serum neurofilament light chain (NFL) in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Methods This single-centre, prospective, longitudinal study included the following patients: 124 patients with ALS; 50 patients without neurodegenerative diseases; 44 patients with conditions included in the differential diagnosis of ALS (disease controls); 65 patients with other neurodegenerative diseases (20 with frontotemporal dementia, 20 with Alzheimer’s disease, 19 with Parkinson’s disease, 6 with Creutzfeldt-Jakob disease (CJD)). Serum NFL levels were measured using the ultrasensitive single molecule array (Simoa) technology. Results Serum NFL levels were higher in ALS in comparison to all other categories except for CJD. A cut-off level of 62 pg/mL discriminated between ALS and all other conditions with 85.5% sensitivity (95% CI 78% to 91.2%) and 81.8% specificity (95% CI 74.9% to 87.4%). Among patients with ALS, serum NFL correlated positively with disease progression rate (r s =0.336, 95% CI 0.14 to 0.506, p=0.0008), and higher levels were associated with shorter survival (p=0.0054). Serum NFL did not differ among patients in different ALS pathological stages as evaluated by diffusion-tensor imaging, and in single patients NFL levels were stable over time. Conclusions Serum NFL is increased in ALS in comparison to other conditions and can serve as diagnostic and prognostic biomarker. We established a cut-off level for the diagnosis of ALS.

Abstract While neurofilament light chain (NfL) measurement in serum is a well-established marker of neuroaxonal damage in multiple sclerosis (MS), data on astroglial markers in serum are missing. In our study, glial fibrillary acid protein (GFAP) and NfL were measured in cerebrospinal fluid (CSF) and serum of MS patients and patients with other non-inflammatory neurological diseases (OND) using the Simoa technology. Clinical data like age, gender, expanded disability status scale (EDSS) and MRI findings were correlated to neurochemical markers. We included 80 MS patients: 42 relapsing-remitting MS (RRMS), 38 progressive MS (PMS), as well as 20 OND. Serum GFAP levels were higher in PMS compared to RRMS and OND (p < 0.001, p = 0.02 respectively). Serum GFAP levels correlated with disease severity in the whole MS group and PMS (Spearman-rho = 0.5, p < 0.001 in both groups). Serum GFAP correlated with serum NfL in PMS patients (Spearman-rho = 0.4, p = 0.01). Levels of serum GFAP were higher with increasing MRI-lesion count (p = 0.01). in summary, we report elevated levels of GFAP in the serum of MS patients. Since serum levels of GFAP correlate with the clinical severity scores and MRI lesion count, especially in PMS patients, it might be a suitable disease progression marker.

Heterozygous missense mutations in the N-terminal motor or coiled-coil domains of the kinesin family member 5A (KIF5A) gene cause monogenic spastic paraplegia (HSP10) and Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2). Moreover, heterozygous de novo frame-shift mutations in the C-terminal domain of KIF5A are associated with neonatal intractable myoclonus, a neurodevelopmental syndrome. These findings, together with the observation that many of the disease genes associated with amyotrophic lateral sclerosis disrupt cytoskeletal function and intracellular transport, led us to hypothesize that mutations in KIF5A are also a cause of amyotrophic lateral sclerosis. Using whole exome sequencing followed by rare variant analysis of 426 patients with familial amyotrophic lateral sclerosis and 6137 control subjects, we detected an enrichment of KIF5A splice-site mutations in amyotrophic lateral sclerosis (2/426 compared to 0/6137 in controls; P = 4.2 × 10-3), both located in a hot-spot in the C-terminus of the protein and predicted to affect splicing exon 27. We additionally show co-segregation with amyotrophic lateral sclerosis of two canonical splice-site mutations in two families. Investigation of lymphoblast cell lines from patients with KIF5A splice-site mutations revealed the loss of mutant RNA expression and suggested haploinsufficiency as the most probable underlying molecular mechanism. Furthermore, mRNA sequencing of a rare non-synonymous missense mutation (predicting p.Arg1007Gly) located in the C-terminus of the protein shortly upstream of the splice donor of exon 27 revealed defective KIF5A pre-mRNA splicing in respective patient-derived cell lines owing to abrogation of the donor site. Finally, the non-synonymous single nucleotide variant rs113247976 (minor allele frequency = 1.00% in controls, n = 6137), also located in the C-terminal region [p.(Pro986Leu) in exon 26], was significantly enriched in familial amyotrophic lateral sclerosis patients (minor allele frequency = 3.40%; P = 1.28 × 10-7). Our study demonstrates that mutations located specifically in a C-terminal hotspot of KIF5A can cause a classical amyotrophic lateral sclerosis phenotype, and underline the involvement of intracellular transport processes in amyotrophic lateral sclerosis pathogenesis.

We organized 10Kin1day, a pop-up scientific event with the goal to bring together neuroimaging groups from around the world to jointly analyze 10,000+ existing MRI connectivity datasets during a 3-day workshop. In this report, we describe the motivation and principles of 10Kin1day, together with a public release of 8,000+ MRI connectome maps of the human brain.