Accumulating evidences indicate that circular RNAs (circRNAs), a class of non-coding RNAs, play important roles in tumorigenesis. However, the function of circRNAs in triple negative breast cancer (TNBC) is largely unknown.We performed circRNA microarrays to identify circRNAs that are aberrantly expressed in TNBC cell lines. Expression levels of a significantly upregulated circRNA, circGFRA1, was detected by quantitative real-time PCR (qRT-PCR) in TNBC cell lines and tissues. Kaplan-Meier survival analysis was used to explore the significance of circGFRA1 in clinical prognosis. Then, we examined the functions of circGFRA1 in TNBC by cell proliferation, apoptosis and mouse xenograft assay. In addition, luciferase assay was used to explore the miRNA sponge function of circGFRA1 in TNBC.Microarray analysis and qRT-PCR verified a circRNA termed circGFRA1 that was upregulated in TNBC. Kaplan-Meier survival analysis showed that upregulated circGFRA1 was correlated with poorer survival. Knockdown of circGFRA1 inhibited proliferation and promoted apoptosis in TNBC. Via luciferase reporter assays, circGFRA1 and GFRA1 was observed to directly bind to miR-34a. Subsequent experiments showed that circGFRA1 and GFRA1 regulated the expression of each other by sponging miR-34a.Taken together, we conclude that circGFRA1 may function as a competing endogenous RNA (ceRNA) to regulate GFRA1 expression through sponging miR-34a to exert regulatory functions in TNBC. circGFRA1 may be a diagnostic biomarker and potential target for TNBC therapy.

// Hao Bo 1,2,3 , Zhaojian Gong 2,4 , Wenling Zhang 2 , Xiayu Li 3 , Yong Zeng 1 , Qianjin Liao 1 , Pan Chen 1 , Lei Shi 4 , Yu Lian 2 , Yizhou Jing 2 , Ke Tang 2 , Zheng Li 1,2,3 , Yanhong Zhou 1,2,3 , Ming Zhou 1,2,3 , Bo Xiang 1,2,3 , Xiaoling Li 1,2,3 , Jianbo Yang 1,5 , Wei Xiong 1,2,3 , Guiyuan Li 1,2,3 and Zhaoyang Zeng 1,2,3 1 Hunan Cancer Hospital and The Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha, Hunan, China 2 The Key Laboratory of Carcinogenesis of the Chinese Ministry of Health and The Key Laboratory of Carcinogenesis and Cancer Invasion of the Chinese Ministry of Education, Cancer Research Institute, Central South University, Changsha, Hunan, China 3 Hunan Key Laboratory of Nonresolving Inflammation and Cancer, Disease Genome Research Center, The Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan, China 4 Department of Oral and Maxillofacial Surgery, The Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan, China 5 Department of Laboratory Medicine and Pathology and Masonic Cancer Center, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota, United States of America Correspondence to: Zhaoyang Zeng, email: // Keywords : long non-coding RNA (LncRNA); AFAP1 antisense RNA1 (AFAP1-AS1); nasopharyngeal carcinoma (NPC); metastasis; prognosis Received : March 10, 2015 Accepted : April 22, 2015 Published : May 09, 2015 Abstract Altered expression of long noncoding RNAs (lncRNAs) associated with human carcinogenesis. We performed a cDNA microarray analysis of lncRNA expression in 12 cases of nasopharyngeal carcinoma (NPC) and 4 non-tumor nasopharyngeal epitheliums. One lncRNA, actin filament associated protein 1 antisense RNA1 (AFAP1-AS1), was identified and selected for further study. AFAP1-AS1 expression was upregulated in NPC and associated with NPC metastasis and poor prognosis. In vitro experiments demonstrated that AFAP1-AS1 knockdown significantly inhibited the NPC cell migration and invasive capability. AFAP1-AS1 knockdown also increased AFAP1 protein expression. Proteomic and bioinformatics analyses suggested that AFAP1-AS1 affected the expression of several small GTPase family members and molecules in the actin cytokeratin signaling pathway. AFAP1-AS1 promoted cancer cell metastasis via regulation of actin filament integrity. AFAP1-AS1 might be a potential novel marker that can predict cancer patient prognosis and as a potential therapeutic target for NPC.

Cadmium (Cd) is an environmental pollutant known to cause liver damage; however, the mechanisms of its hepatotoxicity remain poorly understood. In this study, the effects of subchronic exposure in mice to low doses of Cd on energy metabolism and the gut microbiome were evaluated. The exposure of mice to 10 mg/L Cd supplied in drinking water for 10 weeks increased hepatic triacylglycerol (TG), serum free fatty acid (FFA), and TG levels. The mRNA levels of several key genes involved in both de novo FFA synthesis and transport pathways and in TG synthesis in the liver also increased significantly in the Cd-treated mice, indicating that alterations of these genes may be a possible mechanism to explain subchronic Cd exposure induced hepatic toxicity at a molecular level. As for the gut microbiome, at the phylum level, the amounts of Firmicutes and γ-proteobacteria decreased significantly in the feces after 4 weeks of Cd exposure, and the quantity of Firmicutes decreased significantly in the cecum contents after 10 weeks of Cd exposure. In addition, 16S rRNA gene sequencing further revealed that Cd exposure significantly perturbed the gut microflora structure and richness at family and genus levels. The alteration of gut microbiome composition might result in an increase in serum lipopolysaccharide (LPS) and induce hepatic inflammation, which may indirectly cause perturbations of energy homeostasis after Cd exposure. Taken together, the present study indicated that subchronic Cd exposure caused the dysregulation of energy metabolism and changed the gut microbiome composition in mice.

Abstract Patients with glycogen storage disease type Ib (GSD‐Ib) frequently have inflammatory bowel disease (IBD). however, the underlying etiology remains unclear. Herein, this study finds that digestive symptoms are commonly observed in patients with GSD‐Ib, presenting as single or multiple scattered deep round ulcers, inflammatory pseudo‐polyps, obstructions, and strictures, which differ substantially from those in typical IBD. Distinct microbiota profiling and single‐cell clustering of colonic mucosae in patients with GSD are conducted. Heterogeneous oral pathogenic enteric outgrowth induced by GSD is a potent inducer of gut microbiota immaturity and colonic macrophage accumulation. Specifically, a unique population of macrophages with high CCL4L2 expression is identified in response to pathogenic bacteria in the intestine. Hyper‐activation of the CCL4L2‐VSIR axis leads to increased expression of AGR2 and ZG16 in epithelial cells, which mediates the unique progression of IBD in GSD‐Ib. Collectively, the microbiota‐driven pathomechanism of IBD is demonstrated in GSD‐Ib and revealed the active role of the CCL4L2‐VSIR axis in the interaction between the microbiota and colonic mucosal immunity. Thus, targeting gut dysbiosis and/or the CCL4L2‐VISR axis may represent a potential therapy for GSD‐associated IBD.

Abstract Soil moisture flash droughts often pose significant challenges to humans and ecosystems, with wide‐ranging socioeconomic consequences. However, the underlying mechanisms of flash droughts and their changes remain unquantified. Taking China as a case study, we present a novel framework that combines machine learning with interpretable and cluster techniques to investigate flash drought mechanisms from 1980 to 2018. We first quantified the temporal contribution of drivers and further identified different mechanisms during drought onsets. We subsequently investigated the temporal changes in different mechanisms and classified drought event types. We identified four driving mechanism types triggering drought: Concurrent precipitation, Antecedent‐concurrent precipitation, Antecedent temperature‐concurrent precipitation, and Antecedent transpiration‐concurrent precipitation. The total effects from vegetation transpiration contributed to around 50% of the impacts for mechanisms involving antecedent transpiration and concurrent precipitation, highlighting the non‐neglectable role of vegetation water consumption in drought occurrences. Remarkably, about 60% of flash drought onsets exhibited close association with the antecedent anomalies, which contribute approximately 50% of overall effects, emphasizing the importance of the cumulative effects of drivers. Moreover, driving mechanisms associated with temperature and transpiration increased significantly over time, implying an elevated influence of these factors on droughts. Our classification of drought events reveals that nearly 70% of events were driven by at least two mechanisms, underscoring a complex time‐varying pattern of driving factors during drought events. The proposed holistic framework not only sheds insight into the multifaceted mechanisms driving flash droughts within China but also extends its potential applicability to broader geographical contexts.

Objective: To investigate the clinical features of Tolosa-Hunt syndrome (THS), a type of painful ophthalmoplegia. Methods: This was a retrospective case series study. The clinical data of patients diagnosed with painful ophthalmoplegia in the Department of Neurology of Tianjin Medical University General Hospital from January 2019 to December 2022 were continuously collected. THS and other types of painful ophthalmoplegia were diagnosed according to the criteria of the International Classification of Headache Disorders, 3rd Edition. The first symptoms, ocular manifestations, imaging and laboratory findings, treatment (glucocorticoids in THS patients) and outcomes were recorded and compared between patients with THS and the other patients. Results: A total of 35 patients with painful ophthalmoplegia who met the criteria were included. Eighteen patients were diagnosed with THS, including 11 males and 7 females, with an average age of (59.9±13.2) years old (range, 28 to 80 years old). Seventeen patients presented with pain as the initial symptom, 17 patients had ptosis, and 10 patients had abnormal signal lesions in the orbital and cavernous sinus area on MRI on the affected side. Nine patients had abnormal serum immunological results (3 had elevated erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein levels, 6 had positive antinuclear antibodies, and 1 was diagnosed with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis). Among the 17 patients with other types of painful ophthalmoplegia, 12 had concurrent diabetes mellitus (including 1 with positive syphilis antibodies and 1 with active pulmonary tuberculosis), 2 had intracranial aneurysms, 1 had ischemic oculomotor nerve palsy, 1 had intracranial infection, and 1 had basal meningitis. Five THS patients experienced symptom relief after 3 days of corticosteroid treatment, and 13 THS patients experienced relief within 1 to 6 weeks of treatment. During the follow-up period (7 to 47 months), 3 patients with THS relapsed. Conclusions: Most patients with THS have pain as the first symptom, with positive signs of cavernous sinus on MRI and abnormal serum immunologic examination results. Other types of painful ophthalmoplegia usually combine with diabetes mellitus or other systemic diseases, which is helpful in the differential diagnosis.

Patients carrying TP53 germline mutations develop Li-Fraumeni syndrome (LFS), a rare genetic disorder with high risk of several cancers, most notably breast cancer, sarcoma, and brain tumors. A noncoding polymorphism (rs78378222) in TP53, carried by scores of millions of people, was associated with moderate risk of brain, colon, and prostate tumors, and other neoplasms. We found a positive association between this variant and soft tissue sarcoma (odds ratio [OR] = 4.55, P = 3.3 x 10^-5). In sharp contrast, this variant was protective against breast cancer (OR = 0.573, P = 0.0078). We generated a mouse line carrying this variant and found that this variant accelerated spontaneous tumorigenesis and tumor development at the brain, prostate, colon, and skeletal muscle, but strikingly, it significantly delayed mammary tumorigenesis. The variant created a miR-382 targeting site and compromised a miR-325 targeting site. Their differential expression resulted in p53 downregulation in the brain and several other tissues, but p53 upregulation in the mammary gland of the mutant mice compared to that of wild-type littermates. Thus, this TP53 variant is at odds with LFS mutants in breast cancer predisposition yet consistent with LFS mutants in susceptibility to soft tissue sarcoma and glioma. Our findings elucidate an underlying mechanism of cancer susceptibility that is conferred by genetic variation and yet altered by microRNA expression.