Covalent Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors are efficacious in multiple B-cell malignancies, but patients discontinue these agents due to resistance and intolerance. We evaluated the safety and efficacy of pirtobrutinib (working name; formerly known as LOXO-305), a highly selective, reversible BTK inhibitor, in these patients.Patients with previously treated B-cell malignancies were enrolled in a first-in-human, multicentre, open-label, phase 1/2 trial of the BTK inhibitor pirtobrutinib. The primary endpoint was the maximum tolerated dose (phase 1) and overall response rate (ORR; phase 2). This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03740529.323 patients were treated with pirtobrutinib across seven dose levels (25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, and 300 mg once per day) with linear dose-proportional exposures. No dose-limiting toxicities were observed and the maximum tolerated dose was not reached. The recommended phase 2 dose was 200 mg daily. Adverse events in at least 10% of 323 patients were fatigue (65 [20%]), diarrhoea (55 [17%]), and contusion (42 [13%]). The most common adverse event of grade 3 or higher was neutropenia (32 [10%]). There was no correlation between pirtobrutinib exposure and the frequency of grade 3 treatment-related adverse events. Grade 3 atrial fibrillation or flutter was not observed, and grade 3 haemorrhage was observed in one patient in the setting of mechanical trauma. Five (1%) patients discontinued treatment due to a treatment-related adverse event. In 121 efficacy evaluable patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) treated with a previous covalent BTK inhibitor (median previous lines of treatment 4), the ORR with pirtobrutinib was 62% (95% CI 53-71). The ORR was similar in CLL patients with previous covalent BTK inhibitor resistance (53 [67%] of 79), covalent BTK inhibitor intolerance (22 [52%] of 42), BTK C481-mutant (17 [71%] of 24) and BTK wild-type (43 [66%] of 65) disease. In 52 efficacy evaluable patients with mantle cell lymphoma (MCL) previously treated with covalent BTK inhibitors, the ORR was 52% (95% CI 38-66). Of 117 patients with CLL, SLL, or MCL who responded, all but eight remain progression-free to date.Pirtobrutinib was safe and active in multiple B-cell malignancies, including patients previously treated with covalent BTK inhibitors. Pirtobrutinib might address a growing unmet need for alternative therapies for these patients.Loxo Oncology.

Richter transformation usually presents as an aggressive diffuse large B-cell lymphoma, occurs in up to 10% of patients with chronic lymphocytic leukaemia, has no approved therapies, and is associated with a poor prognosis. Pirtobrutinib has shown promising efficacy and tolerability in patients with relapsed or refractory B-cell malignancies, including those who progress on covalent Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitors. This study aims to report the safety and activity of pirtobrutinib monotherapy in a subgroup of patients with Richter transformation from the multicentre, open-label, phase 1/2 BRUIN study.

Summary Immune responses to primary COVID‐19 vaccination were investigated in 58 patients with follicular lymphoma (FL) as part of the PETReA trial of frontline therapy (EudraCT 2016–004010‐10). COVID‐19 vaccines (BNT162b2 or ChAdOx1) were administered before, during or after cytoreductive treatment comprising rituximab (depletes B cells) and either bendamustine (depletes CD4 + T cells) or cyclophosphamide‐based chemotherapy. Blood samples obtained after vaccine doses 1 and 2 (V1, V2) were analysed for antibodies and T cells reactive to the SARS‐CoV‐2 spike protein using the Abbott Architect and interferon‐gamma ELISpot assays respectively. Compared to 149 healthy controls, patients with FL exhibited lower antibody but preserved T‐cell responses. Within the FL cohort, multivariable analysis identified low pre‐treatment serum IgA levels and V2 administration during induction or maintenance treatment as independent determinants of lower antibody and higher T‐cell responses, and bendamustine and high/intermediate FLIPI‐2 score as additional determinants of a lower antibody response. Several clinical scenarios were identified where dichotomous immune responses were estimated with >95% confidence based on combinations of predictive variables. In conclusion, the immunogenicity of COVID‐19 vaccines in FL patients is influenced by multiple disease‐ and treatment‐related factors, among which B‐cell depletion showed differential effects on antibody and T‐cell responses.

This Good Practice Paper provides recommendations for the baseline investigation, risk stratification and use of prophylactic interventions for patients with large B-cell lymphoma at risk of central nervous system relapse. Recent evidence which has questioned the role of high-dose methotrexate in this clinical scenario is discussed in detail.

TPS7088 Background: Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitors have significantly improved survival in patients (pts) with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Nemtabrutinib is a reversible noncovalent inhibitor of wild-type and C481-mutated BTK that has shown promising antitumor activity in pts with CLL (Woyach JA et al. Cancer Discovery 2023). In this ongoing trial, we evaluate the efficacy and safety of nemtabrutinib versus investigator’s choice of ibrutinib or acalabrutinib in pts with untreated CLL/small lymphocytic lymphoma (SLL) requiring therapy (NCT06136559). Methods: This randomized, open-label, parallel group, active-controlled phase 3 trial will enroll approximately 1200 pts aged ≥18 years. Eligible pts will have confirmed CLL/SLL with active disease based on the IWCLL criteria, which include one of the following: 1) progressive marrow failure or lymphocytosis, 2) massive, progressive, or symptomatic splenomegaly or lymphadenopathy, 3) autoimmune complications, 4) extranodal involvement, or 5) disease-related symptoms. The study will enroll patients who are treatment naïve, with an ECOG performance status 0-2, adequate organ function, and provide blood, bone marrow, and/or a lymph node sample. Pts are excluded if they have Richter Transformation, central nervous system (CNS) involvement by CLL/SLL, an active second malignancy, or a severe bleeding disorder. Pts will be randomized 1:1 to receive oral nemtabrutinib 65 mg QD, or investigator’s choice of oral ibrutinib 420 mg QD or acalabrutinib 100 mg BID. Randomization will be stratified by TP53aberration, clinical stage, investigator’s choice of comparator, and region. Treatment will continue on both arms until unacceptable toxicity, disease progression, or withdrawal. Disease response assessments by physical examination, constitutional symptoms, imaging, and evaluation of blood and bone marrow will be performed Q12W up to week 97, and Q24W thereafter. Primary efficacy endpoints are objective response (OR) and progression free survival (PFS) by BICR per iwCLL 2018 criteria. Secondary endpoints are overall survival (OS), duration of response (DOR) by BICR per iwCLL 2018, and safety. OR will be tested via a non-inferiority comparison, while PFS and OS will be tested for superiority. Adverse events will be monitored throughout the trial and graded per NCI CTCAE v5.0 and iwCLL scales. Enrollment in this trial is ongoing. Clinical trial information: NCT06136559 .