Zinc (Zn) is the second most abundant metal in the human body and is essential for the function of 10% of all proteins. As metals cannot be synthesized or degraded, they must be assimilated from the diet by specialized transport proteins, which unfortunately also provide an entry route for the toxic metal pollutant cadmium (Cd). The intestinal absorption of Zn depends on the composition of food that is consumed, firstly the amount of Zn itself and then the quantity of other food constituents such as phytate, protein, and calcium (Ca). In cells, Zn is involved in the regulation of intermediary metabolism, gene expression, cell growth, differentiation, apoptosis, and antioxidant defense mechanisms. The cellular influx, efflux, subcellular compartmentalization, and trafficking of Zn are coordinated by transporter proteins, solute-linked carriers 30A and 39A (SLC30A and SLC39A), known as the ZnT and Zrt/Irt-like protein (ZIP). Because of its chemical similarity with Zn and Ca, Cd disrupts the physiological functions of both. The concurrent induction of a Zn efflux transporter ZnT1 (SLC30A1) and metallothionein by Cd disrupts the homeostasis and reduces the bioavailability of Zn. The present review highlights the increased mortality and the severity of various diseases among Cd-exposed persons and the roles of Zn and other transport proteins in the manifestation of Cd cytotoxicity. Special emphasis is given to Zn intake levels that may lower the risk of vision loss and bone fracture associated with Cd exposure. The difficult challenge of determining a permissible intake level of Cd is discussed in relation to the recommended dietary Zn intake levels.

The AGER gene encodes for a number of RAGE isoforms, with the membrane bound signal transduction and decoy circulating soluble RAGE being the best characterised. Here we demonstrate a novel nuclear isoform of RAGE in mice and human kidney cortex which by cell and size fractionation we determined to be approximately 37kda. This nuclear RAGE isoform is functional and binds to DNA sequences within the upstream 5' promoter region of its own gene, AGER. This binding was shown to be abrogated by mutating the DNA consensus binding sequences during electromobility shift assay (EMSA) and was independent of NFκ-B or AP-1 binding. Cotransfection of expression constructs encoding various RAGE isoforms along with AGER gene promoter reporter-plasmids identified that the most likely source of the nuclear isoform of RAGE was a cleavage product of the nt-RAGE isoform. In obese mice with impaired kidney function, there was increased binding of nuclear RAGE within the A. Region of ager gene promoter with corresponding increases in membrane bound RAGE in renal cells. These findings were reproduced in vitro using proximal tubule cells. Hence, we postulate that RAGE expression is in part, self-regulated by the binding of a nuclear RAGE isoform to the promoter of the AGER gene (encoding RAGE) in the kidney. We also suggest that this RAGE self-regulation is altered under pathological conditions and this may have implications for chronic kidney disease.

Key features of chronic kidney disease (CKD) include tubulointerstitial inflammation and fibrosis. Protease activated receptor-2 (PAR2), a G-protein coupled receptor (GPCR) expressed by the kidney proximal tubular cells, induces potent proinflammatory responses in these cells. The hypothesis tested here was that PAR2 signalling can contribute to both inflammation and fibrosis in the kidney by transactivating known disease associated pathways. Using a primary cell culture model of human kidney tubular epithelial cells (HTEC), PAR2 activation induced a concentration dependent, PAR2 antagonist sensitive, secretion of TNF, CSF2, MMP-9, PAI-1 and CTGF. Transcription factors activated by the PAR2 agonist 2F, including NFκB, AP1 and Smad2, were critical for production of these cytokines. A TGF-β receptor-1 (TGF-βRI) kinase inhibitor, SB431542, and an EGFR kinase inhibitor, AG1478, ameliorated 2F induced secretion of TNF, CSF2, MMP-9, and PAI-1. Whilst an EGFR blocking antibody, cetuximab, blocked PAR2 induced EGFR and ERK phosphorylation, a TGF-βRII blocking antibody failed to influence PAR2 induced secretion of PAI-1. Notably simultaneous activation of TGF-βRII (TGF-β1) and PAR2 (2F) synergistically enhanced secretion of TNF (2.2-fold), CSF2 (4.4-fold), MMP-9 (15-fold), and PAI-1 (2.5-fold). In summary PAR2 activates critical inflammatory and fibrotic signalling pathways in human kidney tubular epithelial cells. Biased antagonists of PAR2 should be explored as a potential therapy for CKD.