Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
FG
Florian Geier
Author with expertise in Regulatory T Cell Development and Function
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
5
(80% Open Access)
Cited by:
767
h-index:
25
/
i10-index:
31
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Systemic gut microbial modulation of bile acid metabolism in host tissue compartments

Jonathan Swann et al.Sep 13, 2010
We elucidate the detailed effects of gut microbial depletion on the bile acid sub-metabolome of multiple body compartments (liver, kidney, heart, and blood plasma) in rats. We use a targeted ultra-performance liquid chromatography with time of flight mass-spectrometry assay to characterize the differential primary and secondary bile acid profiles in each tissue and show a major increase in the proportion of taurine-conjugated bile acids in germ-free (GF) and antibiotic (streptomycin/penicillin)-treated rats. Although conjugated bile acids dominate the hepatic profile (97.0 ± 1.5%) of conventional animals, unconjugated bile acids comprise the largest proportion of the total measured bile acid profile in kidney (60.0 ± 10.4%) and heart (53.0 ± 18.5%) tissues. In contrast, in the GF animal, taurine-conjugated bile acids (especially taurocholic acid and tauro-β-muricholic acid) dominated the bile acid profiles (liver: 96.0 ± 14.5%; kidney: 96 ± 1%; heart: 93 ± 1%; plasma: 93.0 ± 2.3%), with unconjugated and glycine-conjugated species representing a small proportion of the profile. Higher free taurine levels were found in GF livers compared with the conventional liver (5.1-fold; P < 0.001). Bile acid diversity was also lower in GF and antibiotic-treated tissues compared with conventional animals. Because bile acids perform important signaling functions, it is clear that these chemical communication networks are strongly influenced by microbial activities or modulation, as evidenced by farnesoid X receptor-regulated pathway transcripts. The presence of specific microbial bile acid co-metabolite patterns in peripheral tissues (including heart and kidney) implies a broader signaling role for these compounds and emphasizes the extent of symbiotic microbial influences in mammalian homeostasis.
1

Long-lived T follicular helper cells retain plasticity and help sustain humoral immunity

Marco Künzli et al.Mar 7, 2020
CD4+ memory T cells play an important role in protective immunity and are a key target in vaccine development. Many studies have focused on T central memory (Tcm) cells, whereas the existence and functional significance of long-lived T follicular helper (Tfh) cells are controversial. Here, we show that Tfh cells are highly susceptible to NAD-induced cell death (NICD) during isolation from tissues, leading to their underrepresentation in prior studies. NICD blockade reveals the persistence of abundant Tfh cells with high expression of hallmark Tfh markers to at least 400 days after infection, by which time Tcm cells are no longer found. Using single-cell RNA-seq, we demonstrate that long-lived Tfh cells are transcriptionally distinct from Tcm cells, maintain stemness and self-renewal gene expression, and, in contrast to Tcm cells, are multipotent after recall. At the protein level, we show that folate receptor 4 (FR4) robustly discriminates long-lived Tfh cells from Tcm cells. Unexpectedly, long-lived Tfh cells concurrently express a distinct glycolytic signature similar to trained immune cells, including elevated expression of mTOR-, HIF-1-, and cAMP-regulated genes. Late disruption of glycolysis/ICOS signaling leads to Tfh cell depletion concomitant with decreased splenic plasma cells and circulating antibody titers, demonstrating both unique homeostatic regulation of Tfh and their sustained function during the memory phase of the immune response. These results highlight the metabolic heterogeneity underlying distinct long-lived T cell subsets and establish Tfh cells as an attractive target for the induction of durable adaptive immunity.
1
Citation97
0
Save
0

Protection of bona fide T follicular memory cells during tissue isolation reveals their persistence, plasticity and functional impact

Marco Künzli et al.Jun 23, 2019
CD4 memory T cells play an important role in protective immunity and are a key target in vaccine development. Many studies have focused on T central memory (TCM) cells, while the existence and functional significance of T follicular helper (TFH) memory cells is controversial. Here we show that TFH memory cells are highly susceptible to NAD induced cell death (NICD) during isolation from tissues, leading to their under-representation in prior studies. NICD blockade reveals the persistence of abundant TFH memory cells, with high expression of hallmark TFH markers, that persist to at least 400 days after infection, by which time TCM cells are no longer found. Using single cell RNA-seq we demonstrate that TFH memory cells are transcriptionally distinct from TCM cells, maintain stemness and self-renewal gene expression, and, in contrast to TCM cells, are multipotent following recall. Surprisingly, TFH memory cells concurrently express a distinct glycolytic signature similar to trained immune cells, including elevated expression of mTOR, HIF-1 and cAMP regulated genes. Late disruption of glycolysis/ICOS signaling leads to TFH memory cell depletion concomitant with decreased splenic plasma cells and circulating antibody titers, demonstrating both unique homeostatic regulation of memory TFH and their sustained function during the memory phase of the immune response. These results highlight the metabolic heterogeneity underlying distinct memory T cell subsets and establish TFH memory cells as an attractive target for the induction of long-lived adaptive immunity.HIGHLIGHTS
3

Defective Desmosomal Adhesion Causes Arrhythmogenic Cardiomyopathy by involving an Integrin-αVβ6/TGF-β Signaling Cascade

Camilla Schinner et al.Sep 3, 2021
Abstract Background Arrhythmogenic Cardiomyopathy (ACM) is characterized by progressive loss of cardiomyocytes with fibrofatty replacement, systolic dysfunction and life-threatening arrhythmias. A substantial proportion of ACM is caused by mutations in genes of the desmosomal cell-cell adhesion complex, but the underlying mechanisms are not well understood. So far, treatment options are only symptomatic. Here, we investigate the relevance of defective desmosomal adhesion for ACM development and progression. Methods We mutated the binding site of desmoglein-2 (DSG2), a crucial desmosomal adhesion molecule in cardiomyocytes. This DSG2-W2A mutation abrogates the tryptophan swap, a central interaction mechanism of DSG2 based on structural data. Impaired adhesive function of DSG2-W2A was confirmed by cell-cell dissociation assays and force spectroscopy measurements by atomic force microscopy. We next generated a DSG2-W2A knock-in mouse model, which was analyzed by echocardiography and histological and bio-molecular techniques including RNA sequencing, transmission electron and super-resolution microscopy. The results were compared to ACM patient samples and their relevance was confirmed in cardiac slice cultures. Results The DSG2-W2A mutation induced impaired binding and desmosomal adhesion dysfunction on cellular and molecular level. Mice bearing this mutation develop a severe cardiac phenotype recalling the characteristics of ACM, including cardiac fibrosis, impaired systolic function and arrhythmia. A comparison of the transcriptome of mutant mice with ACM patient data suggested deregulated integrin-αVβ6 and subsequent TGF-β signaling as driver of cardiac fibrosis. Accordingly, blocking antibodies targeting integrin-αVβ6 or inhibition of TGF-β receptor signaling both led to reduced expression of pro-fibrotic markers in cardiac slice cultures. Conclusions Here, we show that disruption of desmosomal adhesion is sufficient to induce ACM, which confirms the dysfunctional adhesion hypothesis. Mechanistically, deregulation of integrin-αVβ6 signaling was identified as a central step towards fibrosis. This highlights the value of this model to discern mechanisms of cardiac fibrosis and to identify and test novel treatment options for ACM.