Honey and ghee is an important constituent of our diet. Honey contain about 200 components in its which play an important role as antioxidative, anti-inflammatory, antimicrobial, wound healing and sunburn, etc. Ghee has also many essential constituents such as phospholipids, PUFA, fat-soluble vitamins, etc. It is mention in Charak Samhita that equal ratio of honey and ghee when taken in food become toxic to health. This study was designed to explore the mechanism of toxicity through the biochemical and histological parameter. For this study, 24 Charles foster rats were taken and divided into four groups (n=6) normal, honey, ghee, and honey+ghee (1:1). After 60 days rats were sacrificed. Weight loss, Hair loss and red patches on ear were found on honey+ghee fed rats. LFT, amadori test, AGE, UV, glucose, DPP-4 and LPO were found significantly increased in honey+ghee group. SOD, Catalase, GSH, ABTS+, GLP-1, GIP-1, ACB and HB were found significantly decreased in honey+ghee group. No changes were found in RFT. H&E show normal morphology in kidney, intestine, and pancreas but mild inflammation was found in liver tissue. We conclude that the equal mixture of honey and ghee shows toxic effect. Increased formation of hydroxymethyl furfural, amadori product, DPP-4 activity and low incretins (GLP-1, GIP-1) activity resulting high postprandial hyperglycemic response are collectively responsible for oxidative stress-mediated toxicity of the mixture of honey and ghee in equal ratio.