Enterobacteria, especially Escherichia coli, are abundant in patients with inflammatory bowel disease or colorectal cancer (CRC). However, it is unclear whether cancer is promoted by inflammation-induced expansion of E. coli and/or changes in expression of specific microbial genes. Here we use longitudinal (2, 12 and 20 weeks) 16S rRNA sequencing of luminal microbiota from ex-germ-free mice to show that inflamed Il10−/− mice maintain a higher abundance of Enterobacteriaceae than healthy wild-type mice. Experiments with mono-colonized Il10−/− mice reveal that host inflammation is necessary for E. coli cancer-promoting activity. RNA-sequence analysis indicates significant changes in E. coli gene catalogue in Il10−/− mice, with changes mostly driven by adaptation to the intestinal environment. Expression of specific genes present in the tumour-promoting E. coli pks island are modulated by inflammation/CRC development. Thus, progression of inflammation in Il10−/− mice supports Enterobacteriaceae and alters a small subset of microbial genes important for tumour development. Abundance of certain gut enterobacteria is correlated with inflammation and cancer development in humans, but the interplay between the three factors is unclear. Here the authors show that gut inflammation is required for bacteria-associated tumour development in mouse models.

Campylobacter jejuni produces a genotoxin, cytolethal distending toxin (CDT), which has DNAse activity and causes DNA double-strand breaks. Although C. jejuni infection has been shown to promote intestinal inflammation, the impact of this bacterium on carcinogenesis has never been examined.Germ-free (GF) ApcMin/+ mice, fed with 1% dextran sulfate sodium, were used to test tumorigenesis potential of CDT-producing C. jejuni. Cells and enteroids were exposed to bacterial lysates to determine DNA damage capacity via γH2AX immunofluorescence, comet assay and cell cycle assay. To examine the interplay of CDT-producing C. jejuni, gut microbiome and host in tumorigenesis, colonic RNA-sequencing and faecal 16S rDNA sequencing were performed. Rapamycin was administrated to investigate the prevention of CDT-producing C. jejuni-induced tumorigenesis.GF ApcMin/+ mice colonised with human clinical isolate C. jejuni81-176 developed significantly more and larger tumours when compared with uninfected mice. C. jejuni with a mutated cdtB subunit, mutcdtB, attenuated C. jejuni-induced tumorigenesis in vivo and decreased DNA damage response in cells and enteroids. C. jejuni infection induced expression of hundreds of colonic genes, with 22 genes dependent on the presence of cdtB. The C. jejuni-infected group had a significantly different microbial gene expression profile compared with the mutcdtB group as shown by metatranscriptomic data, and different microbial communities as measured by 16S rDNA sequencing. Finally, rapamycin could diminish the tumorigenic capability of C. jejuni.Human clinical isolate C. jejuni 81-176 promotes colorectal cancer and induces changes in microbial composition and transcriptomic responses, a process dependent on CDT production.

Microbes hijack prostate cancer therapy Androgens such as testosterone and dihydrotestosterone are essential for male reproduction and sexual function. Androgens can also influence the growth of prostate tumor cells, and androgen deprivation therapy (ADT) either by surgical means (castration) or pharmacological approaches (hormone suppression), is the cornerstone of current prostate cancer treatments. Pernigoni et al . found that when the body was deprived of androgens during ADT, the gut microbiome could produce androgens from androgen precursors (see the Perspective by McCulloch and Trinchieri). Gut commensal microbiota in ADT-treated patients or castrated mice produced androgens that were absorbed into the systemic circulation. These microbe-derived androgens appeared to favor the growth of prostate cancer and helped to facilitate development into a castration- or endocrine therapy–resistant state. —PNK

Various forms of solid tumors harbor intracellular bacteria, but the physiological consequences of these microorganisms are poorly understood. We show that Campylobacter is significantly enriched in primary colorectal cancer (CRC) lesions from patients with metastasis. Campylobacterjejuni-derived cytolethal distending toxin (CDT) promotes CRC metastasis through JAK2-STAT3-MMP9 signaling in liver or pulmonary metastatic mice models, as confirmed in C. jejuni-infected human colonic tissue and CDT-treated colonic tumoroids from patients. Genetic deletion of cdtB (ΔcdtB) or purified CdtB protein demonstrates that the genotoxin is essential for C. jejuni's pro-metastatic property. In C.-jejuni-colonized mice, increased translocation of CDT-producing C. jejuni to extraintestinal implanted tumors potentially leads to accelerated metastasis of these tumors. Overall, these findings demonstrate that an intratumor-bacteria-derived genotoxin accelerates tumor metastasis, potentially opening a new diagnostic and therapeutic avenue for cancer management.

Abstract This study is to investigate the relationship between the intestinal microbiota and urine levels of the ellagic acid-derived polyphenols, the urolithins, in a cohort of subjects following a three-week walnut dietary intervention. We longitudinally collected fecal and urine samples from 39 subjects before and after walnut consumption (2 oz per day for 21 days). 16S RNA gene sequencing was performed on fecal DNA to study the association between microbiota composition and the levels of nine urolithin metabolites, which were measured using UHPLC/Q-TOF–MS/MS. Fecal microbial composition was found to be significantly different between pre- and post-walnut intervention (beta diversity, FDR- p = 0.018; alpha diversity, p = 0.018). Roseburia , Rothia , Parasutterella , Lachnospiraceae UCG-004, Butyricicoccus , Bilophila , Eubacterium eligens , Lachnospiraceae UCG-001, Gordonibacter , Paraprevotella , Lachnospira , Ruminococcus torques , and Sutterella were identified as the 13 most significantly enriched genera after daily intake of walnuts. We observed 26 genera that were significantly associated with 7 urolithin metabolites, with 22 genera positively correlating after walnut supplementation (FDR- p ≤ 0.05). PICRUSt analysis showed that several inferred KEGG orthologs were associated with 4 urolithin metabolites after walnut intake. In this study, we found that walnut supplementation altered urolithin metabolites, which associates with specific changes in bacterial taxa and inferred functional contents.

The intestinal microbiota is an important environmental factor implicated in CRC development. Intriguingly, modulation of DNA methylation by gut microbiota has been reported in preclinical models, although the relationship between tumor-infiltrating bacteria and CIMP status is currently unexplored. In this study, we investigated tumor-associated bacteria in 203 CRC tumor cases and validated the findings using The Cancer Genome Atlas datasets. We assessed the abundance of Bacteroides fragilis, Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum, and Klebsiella pneumoniae through qPCR analysis and observed enrichment of all four bacterial species in CRC samples. Notably, except for E. coli, all exhibited significant enrichment in cases of CIMP. This enrichment was primarily driven by a subset of cases distinguished by high levels of these bacteria, which we labeled as "Superhigh". The bacterial Superhigh status showed a significant association with CIMP (odds ratio 3.1, p-value = 0.013) and with MLH1 methylation (odds ratio 4.2, p-value = 0.0025). In TCGA CRC cases (393 tumor and 45 adj. normal), bacterial taxa information was extracted from non-human whole exome sequencing reads, and the bacterial Superhigh status was similarly associated with CIMP (odds ratio 2.9, p < 0.001) and MLH1 methylation (odds ratio 3.5, p < 0.001). Finally, 16S ribosomal RNA gene sequencing revealed high enrichment of Bergeyella spp. C. concisus, and F. canifelinum in CIMP-Positive tumor cases. Our findings highlight that specific bacterial taxa may influence DNA methylation, particularly in CpG islands, and contribute to the development and progression of CIMP in colorectal cancer.

Fibrosis is a significant complication of intestinal disorders associated with microbial dysbiosis and pathobiont expansion, notably Crohn's disease (CD). Mechanisms that favor fibrosis are not well understood and therapeutic strategies are limited. Here we demonstrate that colitis susceptible Il10-deficient mice develop inflammation-associated fibrosis when mono-associated with adherent/invasive Escherichia coli (AIEC) that harbor the yersiniabactin (Ybt) pathogenicity island. Inactivation of Ybt siderophore production in AIEC nearly abrogated fibrosis development in inflamed mice. In contrast, inactivation of Ybt import through its cognate receptor FyuA enhanced fibrosis severity. This corresponded with increased colonic expression of profibrogenic genes prior to the development of histological disease, therefore suggesting causality. FyuA-deficient AIEC also exhibited greater localization within sub-epithelial tissues and fibrotic lesions that was dependent on Ybt biosynthesis and corresponded with increased fibroblast activation in vitro. Together, these findings suggest that Ybt establishes a pro-fibrotic environment in the host in the absence of binding to its cognate receptor and indicates a direct link between intestinal AIEC and the induction of inflammation-associated fibrosis.