Transplantation of human embryonic dopamine neurons into the brains of patients with Parkinson's disease has proved beneficial in open clinical trials. However, whether this intervention would be more effective than sham surgery in a controlled trial is not known.

Abstract Abstract A common data mining task is the search for associations in large databases. Here we consider the search for “interestingly large” counts in a large frequency table, having millions of cells, most of which have an observed frequency of 0 or 1. We first construct a baseline or null hypothesis expected frequency for each cell, and then suggest and compare screening criteria for ranking the cell deviations of observed from expected count. A criterion based on the results of fitting an empirical Bayes model to the cell counts is recommended. An example compares these criteria for searching the FDA Spontaneous Reporting System database maintained by the Division of Pharmacovigilance and Epidemiology. In the example, each cell count is the number of reports combining one of 1,398 drugs with one of 952 adverse events (total of cell counts = 4.9 million), and the problem is to screen the drug-event combinations for possible further investigation. Key Words: Adverse drug reactionsAssociationGamma-Poisson modelMixture modelShrinkage estimate

Abstract The rationale for the use of sample survey weights in a least squares regression analysis is examined with respect to four increasingly general specifications of the population regression model. The appropriateness of the weighted regression estimate depends on which model is chosen. A proposal is made to use the difference between the weighted and unweighted estimates as an aid in choosing the appropriate model and hence the appropriate estimator. When applied to an analysis of the familial and environmental determinants of the educational level attained by a sample of young adults, the methods lead to a revision of the initial additive model in which interaction terms between county unemployment and race, as well as between sex and mother's education, are included.

Masqueraders in computer intrusion detection are people who use somebody else’s computer account. We investigate a number of statistical approaches for detecting masqueraders. To evaluate them, we collected UNIX command data from 50 users and then contaminated the data with masqueraders. The experiment was blinded. We show results from six methods, including two approaches from the computer science community.

Stable laws are often fit to outlier-prone data and, if the index $\alpha$ is estimated to be much less than two, then the normal law is rejected in favor of an infinite-variance stable law. This paper derives the theoretical properties of such a procedure. When the true distribution is stable, the distribution of the m.l.e. of $\alpha$ is non-regular if $\alpha = 2$. When the true distribution is not stable, the estimate of $\alpha$ is not a robust measure of the rate of decrease of the tail probabilities. A more robust procedure is developed, and a statistic for describing and comparing the tail-shapes of arbitrary samples is proposed.

Signal-detection algorithms (SDAs) are recognized as vital tools in pharmacovigilance. However, their performance characteristics are generally unknown. By leveraging a unique gold standard recently made public by the Observational Medical Outcomes Partnership (OMOP) and by conducting a unique systematic evaluation, we provide new insights into the diagnostic potential and characteristics of SDAs that are routinely applied to the US Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System (AERS). We find that SDAs can attain reasonable predictive accuracy in signaling adverse events. Two performance classes emerge, indicating that the class of approaches that address confounding and masking effects benefits safety surveillance. Our study shows that not all events are equally detectable, suggesting that specific events might be monitored more effectively using other data sources. We provide performance guidelines for several operating scenarios to inform the trade-off between sensitivity and specificity for specific use cases. We also propose an approach and demonstrate its application in identifying optimal signaling thresholds, given specific misclassification tolerances. Clinical Pharmacology & Therapeutics (2013); 93 6, 539–546. doi:10.1038/clpt.2013.24

Adverse drug reactions (ADRs) are one of the leading causes of morbidity and mortality in health care. Understanding which drug targets are linked to ADRs can lead to the development of safer medicines. Here, we analyze in vitro secondary pharmacology of common (off) targets for 2134 marketed drugs. To associate these drugs with human ADRs, we utilized FDA Adverse Event Reports and developed random forest models that predict ADR occurrences from in vitro pharmacological profiles. By evaluating Gini importance scores of model features, we identify 221 target-ADR associations, which co-occur in PubMed abstracts to a greater extent than expected by chance. Among these are established relations, such as the association of in vitro hERG binding with cardiac arrhythmias, which further validate our machine learning approach. Evidence on bile acid metabolism supports our identification of associations between the Bile Salt Export Pump and renal, thyroid, lipid metabolism, respiratory tract and central nervous system disorders. Unexpectedly, our model suggests PDE3 is associated with 40 ADRs. These associations provide a comprehensive resource to support drug development and human biology studies.