Winkler et al. show that the glucose transporter GLUT1 in brain endothelium is necessary for the maintenance of proper brain capillary networks and blood-brain barrier integrity. The study also shows that loss of GLUT1 in a mouse model of Alzheimer's disease accelerates BBB breakdown, perfusion and metabolic stress resulting in behavioral deficits, elevated amyloid beta levels and neurodegeneration. The glucose transporter GLUT1 at the blood-brain barrier (BBB) mediates glucose transport into the brain. Alzheimer's disease is characterized by early reductions in glucose transport associated with diminished GLUT1 expression at the BBB. Whether GLUT1 reduction influences disease pathogenesis remains, however, elusive. Here we show that GLUT1 deficiency in mice overexpressing amyloid β-peptide (Aβ) precursor protein leads to early cerebral microvascular degeneration, blood flow reductions and dysregulation and BBB breakdown, and to accelerated amyloid β-peptide (Aβ) pathology, reduced Aβ clearance, diminished neuronal activity, behavioral deficits, and progressive neuronal loss and neurodegeneration that develop after initial cerebrovascular degenerative changes. We also show that GLUT1 deficiency in endothelium, but not in astrocytes, initiates the vascular phenotype as shown by BBB breakdown. Thus, reduced BBB GLUT1 expression worsens Alzheimer's disease cerebrovascular degeneration, neuropathology and cognitive function, suggesting that GLUT1 may represent a therapeutic target for Alzheimer's disease vasculo-neuronal dysfunction and degeneration.

Abstract Neurovascular dysfunction contributes to A lzheimer's disease ( AD ). Cerebrovascular abnormalities and blood–brain barrier ( BBB ) damage have been shown in AD . The BBB dysfunction can lead to leakage of potentially neurotoxic plasma components in brain that may contribute to neuronal injury. Pericytes are integral in maintaining the BBB integrity. Pericyte‐deficient mice develop a chronic BBB damage preceding neuronal injury. Moreover, loss of pericytes was associated with BBB breakdown in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Here, we demonstrate a decrease in mural vascular cells in AD , and show that pericyte number and coverage in the cortex and hippocampus of AD subjects compared with neurologically intact controls are reduced by 59% and 60% ( P < 0.01), and 32% and 33% ( P < 0.01), respectively. An increase in extravascular immunoglobulin G ( IgG ) and fibrin deposition correlated with reductions in pericyte coverage in AD cases compared with controls; the Pearson's correlation coefficient r for the magnitude of BBB breakdown to IgG and fibrin vs. reduction in pericyte coverage was −0.96 ( P < 0.01) and −0.81 ( P < 0.01) in the cortex, respectively, and −0.86 ( P < 0.01) and −0.98 ( P < 0.01) in the hippocampus, respectively. Thus, deficiency in mural vascular cells may contribute to disrupted vascular barrier properties and resultant neuronal dysfunction during AD pathogenesis.

The blood–brain barrier and blood–spinal cord barrier (BSCB) limit the entry of plasma components and erythrocytes into the central nervous system (CNS). Pericytes play a key role in maintaining blood–CNS barriers. The BSCB is damaged in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Moreover, transgenic ALS rodents and pericyte-deficient mice develop BSCB disruption with erythrocyte extravasation preceding motor neuron dysfunction. Here, we studied whether BSCB disruption with erythrocyte extravasation and pericyte loss are present in human ALS. We show that 11 of 11 cervical cords from ALS patients, but 0 of 5 non-neurodegenerative disorders controls, possess perivascular deposits of erythrocyte-derived hemoglobin and hemosiderin typically 10–50 μm in diameter suggestive of erythrocyte extravasation. Immunostaining for CD235a, a specific marker for erythrocytes, confirmed sporadic erythrocyte extravasation in ALS, but not controls. Quantitative analysis revealed a 3.1-fold increase in perivascular hemoglobin deposits in ALS compared to controls showing hemoglobin confined within the vascular lumen, which correlated with 2.5-fold increase in hemosiderin deposits (r = 0.82, p < 0.01). Spinal cord parenchymal accumulation of plasma-derived immunoglobulin G, fibrin and thrombin was demonstrated in ALS, but not controls. Immunostaining for platelet-derived growth factor receptor-β, a specific marker for CNS pericytes, indicated a 54 % (p < 0.01) reduction in pericyte number in ALS patients compared to controls. Pericyte reduction correlated negatively with the magnitude of BSCB damage as determined by hemoglobin abundance (r = −0.75, p < 0.01). Thus, the BSCB disruption with erythrocyte extravasation and pericyte reductions is present in ALS. Whether similar findings occur in motor cortex and affected brainstem motor nuclei remain to be seen.

Significance The blood–spinal cord barrier (BSCB) is damaged in human ALS and rodents expressing ALS-associated superoxide dismutase mutations. The role of BSCB breakdown in disease pathogenesis remains, however, unclear. Early motor-neuron dysfunction and injury are now shown to be proportional to the degree of BSCB disruption, and early protection of the BSCB integrity with an activated protein C analog is found to delay onset of motor-neuron impairment and degeneration. Altogether, these findings in mice show that BSCB breakdown plays a role in early-stage disease pathogenesis and that restoring BSCB integrity retards the disease process. These findings are relevant to the corresponding disease mechanism in human ALS in which ALS-associated vascular pathology is associated.

To describe fluorescein angiography (FA) parameters observed in premature neonates with retinopathy of prematurity (ROP).

To evaluate the retinal vasculature in pediatric patients with telomere biology disorders (TBD).

Neurodegenerative diseases are debilitating, incurable disorders caused by progressive neuronal cell death. Retinitis pigmentosa (RP) is a blinding neurodegenerative disease that results in retinal photoreceptor cell death and progresses to the loss of the entire neural retinal network. We previously found that proteomic analysis of the adjacent vitreous serves as way to indirectly biopsy the neural retina and identify changes in the retinal proteome. We therefore analyzed protein expression in liquid vitreous biopsies from autosomal recessive retinitis pigmentosa (arRP) patients with PDE6A mutations and arRP mice with Pde6ɑ mutations. Proteomic analysis of retina and vitreous samples identified molecular pathways affected at the onset of photoreceptor cell death. Based on affected molecular pathways, arRP mice were treated with a ketogenic diet or metabolites involved in fatty-acid synthesis, oxidative phosphorylation, and the tricarboxylic acid (TCA) cycle. Dietary supplementation of a single metabolite, ɑ-ketoglutarate, increased docosahexaeonic acid (DHA) levels, provided neuroprotection, and enhanced visual function in arRP mice. A ketogenic diet delayed photoreceptor cell loss, while vitamin B supplementation had a limited effect. Finally, desorption electrospray ionization mass spectrometry imaging (DESI-MSI) revealed restoration of key metabolites that correlated with our proteomic findings: pyrimidine and purine metabolism (uridine, dihydrouridine, and thymidine), glutamine and glutamate (glutamine/glutamate conversion), and succinic and aconitic acid (TCA cycle). This study demonstrates that replenishing TCA cycle metabolites via oral supplementation prolongs vision and provides a neuroprotective effect on the photoreceptor cells and inner retinal network.

Introduction: Retinal vasculitis in the setting of positive mycobacterium tuberculosis (mTB) exposure represents an important diagnostic dilemma. Tubercular retinal vasculitis (TRV) is a recognized clinical entity that previously lacked diagnostic consensus. It shares clinical features with cases diagnosed as Eales disease. A precise distinction between the entities remains unclear. Historically, Eales disease represented an idiopathic, obliterative retinal vasculitis seen in young males. Research has identified a potential relationship of Eales to mTB exposure, but the exact role is unclear . We present the clinical course of three patients with retinal vasculitis and mTB exposure who were managed prior to group consensus guidelines for management of TRV. We discuss the evolving clinical meaning of Eales disease and review consensus TRV management guidelines. Case Presentations: The clinical course of three patients with retinal vasculitis and mTB exposure were reviewed. Two patients were male, and one was female. Mean age at presentation was 56.8 years. Mean follow-up was 119.5 months. Mean presenting visual acuity was Snellen 20/25 in the right eye and 20/30 in the left eye. Mean visual acuity at final visit was 20/30 in both eyes. All three patients received antitubercular therapy (ATT). Two patients underwent retinal laser photocoagulation in one or both eyes. Two patients experienced multiple episodes of vitreous hemorrhage. One patient underwent pars plana vitrectomy for non-clearing vitreous hemorrhage in both eyes. Conclusion: The cases presented demonstrate the potential diagnostic and management variability created by the overlapping features of Eales disease and TRV. All three cases had some form of positive mTB testing (radiologic, immunologic, or both) and received different ATT regimens. Case 1 was labeled Eales disease and Cases 2 and 3 were labeled TRV. All three had favorable outcomes with control of the inflammation and neovascular complications . Recent consensus guidelines now provide guidance on ATT initiation.