Background: DNA methylation is highly sensitive to in utero perturbations and has an established role in both embryonic development and regulation of gene expression. The fetal genetic component has been previously shown to contribute significantly to the timing of birth, yet little is known about the identity and behavior of individual genes. Objectives: The aim of this study was to test the extent genome-wide DNA methylation levels in umbilical cord blood were associated with gestational age at birth (GA). Findings were validated in an independent sample and evidence for the regulation of gene expression was evaluated for cis gene relationships in matched specimens. Results: Genome-wide DNA methylation, measured by the Illumina Infinium Human Methylation 450K BeadChip, was associated with GA for 2,372 CpG probes (5% false discovery rate) in both the Pregnancy, Race, Environment, Genes (PREG - Virginia Commonwealth University) and Newborn Epigenetic Study (NEST - Duke University) cohorts. Significant probes mapped to 1,640 characterized genes and an association with nearby gene expression measures obtained by the Affymetrix HG-133A microarray was found for 11 genes. Differentially methylated positions were enriched for actively transcribed and enhancer chromatin states, were predominately located outside of CpG islands, and mapped to genes enriched for inflammation and innate immunity ontologies. In both PREG and NEST, the first principal component derived from these probes explained approximately one-half (58.1% and 47.8%, respectively) of the variation in GA. This assessment provides a strong evidence to support the importance of DNAm change throughout the gestational time period. Conclusions: These results converge on support for the role of variation in DNAm measures as an important genetic regulatory mechanism contributing to inter-individual differences in gestational age at birth. In particular, the pathways described are consistent with the well-known hypothesis of pathogen detection and response by the immune system to elicit premature labor as a consequence of unscheduled inflammation.

A bstract Maternal age is an established predictor of preterm birth independent of other recognized risk factors. The use of chronological age makes the assumption that individuals age at a similar rate. Therefore, it does not capture interindividual differences that may exist due to genetic background and environmental exposures. As a result, there is a need to identify biomarkers that more closely index the rate of cellular aging. One potential candidate is biological age (BA) estimated by the DNA methylome. This study investigated whether maternal BA, estimated in either early and/or late pregnancy, predicts gestational age at birth. BA was estimated from a genome-wide DNA methylation platform using the Horvath algorithm. Linear regression methods assessed the relationship between BA and pregnancy outcomes, including gestational age at birth and perceived stress during pregnancy, in a primary and replication cohort. Prenatal BA estimates from early pregnancy explained variance in gestational age at birth above and beyond the influence of other recognized preterm birth risk factors. Sensitivity analyses indicated that this signal was driven primarily by self-identified African American participants. This predictive relationship was sensitive to small variations in the BA estimation algorithm. Benefits and limitations of using BA in translational research and clinical applications for preterm birth are considered.

ABSTRACT People with mosaicism for trisomy 21 have been shown to exhibit many of the same phenotypic traits present in people with non‐mosaic Down syndrome, but with varying symptom severity. However, the behavioral phenotype of people with mosaic Down syndrome (mDS) has not been well characterized. This study aimed to examine the prevalence of self‐report and caregiver‐report symptoms of depression and anxiety among a sample of 62 participants with mDS aged 12–46 and assess their association with the percentage of trisomy 21 in blood and/or buccal mucosa cells. The overall MANCOVA revealed a significant effect of trisomy on the set of internalizing scales, controlling for age and gender ( p = 0.038, partial eta 2 = 0.22). However, follow‐up univariate analyses showed that the initial significant effect of trisomy on fear ( p = 0.049, partial eta 2 = 0.08) did not survive correction for multiple comparisons (adjusted p = 0.300). No other effects were significant. This study highlights the high occurrence of depression and anxiety symptoms in individuals with mDS and the need for routine assessment to optimize their care. It also demonstrates the ability of people with mDS to complete these evaluations, thereby supporting their inclusion in research studies/clinical trials.