The role of dopamine in sleep regulation and in mediating the effects of wake-promoting therapeutics is controversial. In this study, polygraphic recordings and caudate microdialysate dopamine measurements in narcoleptic dogs revealed that the wake-promoting antinarcoleptic compounds modafinil and amphetamine increase extracellular dopamine in a hypocretin receptor 2-independent manner. In mice, deletion of the dopamine transporter (DAT) gene reduced non-rapid eye movement sleep time and increased wakefulness consolidation independently from locomotor effects. DAT knock-out mice were also unresponsive to the normally robust wake-promoting action of modafinil, methamphetamine, and the selective DAT blocker GBR12909 but were hypersensitive to the wake-promoting effects of caffeine. Thus, dopamine transporters play an important role in sleep regulation and are necessary for the specific wake-promoting action of amphetamines and modafinil.

Morphine produces analgesia at opiate receptors expressed in nociceptive circuits. mu, delta, and kappa opiate receptor subtypes are expressed in circuits that can modulate nociception and receive inputs from endogenous opioid neuropeptide ligands. The roles played by each receptor subtype in nociceptive processing in drug-free and morphine-treated states have not been clear, however. We produced homologous, recombinant mu, opiate receptor, heterozygous and homozygous knockout animals that displayed approximately 54% and 0% of wild-type levels of mu receptor expression, respectively. These mice expressed kappa receptors and delta receptors at near wild-type levels. Untreated knockout mice displayed shorter latencies on tail flick and hot plate tests for spinal and supraspinal nociceptive responses than wild-type mice. These findings support a significant role for endogenous opioid-peptide interactions with mu opiate receptors in normal nociceptive processing. Morphine failed to significantly reduce nociceptive responses in hot plate or tail flick tests of homozygous mu receptor knockout mice, and heterozygote mice displayed right and downward shifts in morphine analgesia dose-effect relationships. These results implicate endogenous opioid-peptide actions at mu opiate receptors in several tests of nociceptive responsiveness and support mu receptor mediation of morphine-induced analgesia in tests of spinal and supraspinal analgesia.

Cocaine and methylphenidate block uptake by neuronal plasma membrane transporters for dopamine, serotonin, and norepinephrine. Cocaine also blocks voltage-gated sodium channels, a property not shared by methylphenidate. Several lines of evidence have suggested that cocaine blockade of the dopamine transporter (DAT), perhaps with additional contributions from serotonin transporter (5-HTT) recognition, was key to its rewarding actions. We now report that knockout mice without DAT and mice without 5-HTT establish cocaine-conditioned place preferences. Each strain displays cocaine-conditioned place preference in this major mouse model for assessing drug reward, while methylphenidate-conditioned place preference is also maintained in DAT knockout mice. These results have substantial implications for understanding cocaine actions and for strategies to produce anticocaine medications.

Cocaine blocks uptake by neuronal plasma membrane transporters for dopamine (DAT), serotonin (SERT), and norepinephrine (NET). Cocaine reward/reinforcement has been linked to actions at DAT or to blockade of SERT. However, knockouts of neither DAT, SERT, or NET reduce cocaine reward/reinforcement, leaving substantial uncertainty about cocaine's molecular mechanisms for reward. Conceivably, the molecular bases of cocaine reward might display sufficient redundancy that either DAT or SERT might be able to mediate cocaine reward in the other's absence. To test this hypothesis, we examined double knockout mice with deletions of one or both copies of both the DAT and SERT genes. These mice display viability, weight gain, histologic features, neurochemical parameters, and baseline behavioral features that allow tests of cocaine influences. Mice with even a single wild-type DAT gene copy and no SERT copies retain cocaine reward/reinforcement, as measured by conditioned place-preference testing. However, mice with no DAT and either no or one SERT gene copy display no preference for places where they have previously received cocaine. The serotonin dependence of cocaine reward in DAT knockout mice is thus confirmed by the elimination of cocaine place preference in DAT/SERT double knockout mice. These results provide insights into the brain molecular targets necessary for cocaine reward in knockout mice that develop in their absence and suggest novel strategies for anticocaine medication development.

The brain vesicular monoamine transporter (VMAT2) pumps monoamine neurotransmitters and Parkinsonism-inducing dopamine neurotoxins such as 1-methyl-4-phenyl-phenypyridinium (MPP + ) from neuronal cytoplasm into synaptic vesicles, from which amphetamines cause their release. Amphetamines and MPP + each also act at nonvesicular sites, providing current uncertainties about the contributions of vesicular actions to their in vivo effects. To assess vesicular contributions to amphetamine-induced locomotion, amphetamine-induced reward, and sequestration and resistance to dopaminergic neurotoxins, we have constructed transgenic VMAT2 knockout mice. Heterozygous VMAT2 knockouts are viable into adult life and display VMAT2 levels one-half that of wild-type values, accompanied by smaller changes in monoaminergic markers, heart rate, and blood pressure. Weight gain, fertility, habituation, passive avoidance, and locomotor activities are similar to wild-type littermates. In these heterozygotes, amphetamine produces enhanced locomotion but diminished behavioral reward, as measured by conditioned place preference. Administration of the MPP + precursor N -methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine to heterozygotes produces more than twice the dopamine cell losses found in wild-type mice. These mice provide novel information about the contributions of synaptic vesicular actions of monoaminergic drugs and neurotoxins and suggest that intact synaptic vesicle function may contribute more to amphetamine-conditioned reward than to amphetamine-induced locomotion.

Polygenic risk scores (PRS) have attenuated cross-population predictive performance. As existing genome-wide association studies (GWAS) have been conducted predominantly in individuals of European descent, the limited transferability of PRS reduces their clinical value in non-European populations, and may exacerbate healthcare disparities. Recent efforts to level ancestry imbalance in genomic research have expanded the scale of non-European GWAS, although most remain underpowered. Here, we present a new PRS construction method, PRS-CSx, which improves cross-population polygenic prediction by integrating GWAS summary statistics from multiple populations. PRS-CSx couples genetic effects across populations via a shared continuous shrinkage (CS) prior, enabling more accurate effect size estimation by sharing information between summary statistics and leveraging linkage disequilibrium diversity across discovery samples, while inheriting computational efficiency and robustness from PRS-CS. We show that PRS-CSx outperforms alternative methods across traits with a wide range of genetic architectures, cross-population genetic overlaps and discovery GWAS sample sizes in simulations, and improves the prediction of quantitative traits and schizophrenia risk in non-European populations. PRS-CSx is a polygenic risk score construction method that improves cross-population polygenic prediction by integrating GWAS summary statistics from multiple populations.

Objective: Traumatic life-events can leave individuals with contrasting posttraumatic stress disorder (PTSD) symptoms, including re-experiencing and avoidance. Notably, patients with PTSD are known to periodically switch between two opposing attentional biases; namely, toward threat and away from threat. We hypothesized that reciprocal inhibition between the amygdala and ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) may induce alternations between these attentional biases, which in turn may contribute to the re-experiencing and avoidance symptoms, respectively. Methods: To test this reciprocal inhibition model, we performed an experiment to measure the attentional biases of patients with PTSD. We examined the differential relationships between PTSD symptom clusters (re-experiencing/avoidance) and attentional biases (toward/away from threat). Additionally, we performed a meta-regression analysis to examine the role of amygdala reactivity in the imbalance between re-experiencing and avoidance symptoms. Results: We found that attentional bias toward threat was selectively associated with re-experiencing symptoms whereas attentional bias away from threat was selectively associated with avoidance symptoms. Meta-regression analysis based on twelve participant populations (total N = 316) revealed that left amygdala activity was positively correlated with the severity of re-experiencing symptoms relative to avoidance symptoms. Conclusions: Our findings support the hypothesis that reciprocal inhibition of common neural circuits may underlie the switch between attentional biases toward and away from threat as well as that between re-experiencing and avoidance symptoms. Re-experiencing and avoidance/emotional numbing are the core symptoms used to distinguish between the non-dissociative and dissociative PTSD subtypes. The reciprocal inhibition mechanism may help elucidate the mechanisms underlying those PTSD subtypes.