We used high-resolution SNP genotyping to identify regions of genomic gain and loss in the genomes of 212 medulloblastomas, malignant pediatric brain tumors. We found focal amplifications of 15 known oncogenes and focal deletions of 20 known tumor suppressor genes (TSG), most not previously implicated in medulloblastoma. Notably, we identified previously unknown amplifications and homozygous deletions, including recurrent, mutually exclusive, highly focal genetic events in genes targeting histone lysine methylation, particularly that of histone 3, lysine 9 (H3K9). Post-translational modification of histone proteins is critical for regulation of gene expression, can participate in determination of stem cell fates and has been implicated in carcinogenesis. Consistent with our genetic data, restoration of expression of genes controlling H3K9 methylation greatly diminishes proliferation of medulloblastoma in vitro. Copy number aberrations of genes with critical roles in writing, reading, removing and blocking the state of histone lysine methylation, particularly at H3K9, suggest that defective control of the histone code contributes to the pathogenesis of medulloblastoma.

Background: Increased DNA methylation is an epigenetic alteration that is common in human cancers and is often associated with transcriptional silencing. Aberrantly methylated DNA has also been proposed as a potential tumor marker. However, genes such as vimentin, which are transcriptionally silent in normal epithelium, have not until now been considered as targets for cancer-associated aberrant methylation and for use as cancer markers. Methods: We applied methylation-specific polymerase chain reaction to the vimentin gene, which is transcriptionally silent in normal colonocytes, and compared methylation of vimentin exon 1 in cancer tissues and in fecal DNA from colon cancer patients versus control samples from healthy subjects. Results: Vimentin exon-1 sequences were unmethylated in 45 of 46 normal colon tissues. In contrast, vimentin exon-1 sequences were methylated in 83% (38 of 46) and 53% (57 of 107) of tumors from two independently collected groups of colon cancer patients. When evaluated as a marker for colon cancer detection in fecal DNA from another set of colon cancer patients, aberrant vimentin methylation was detected in fecal DNA from 43 of 94 patients, for a sensitivity of 46% (95% confidence interval [CI] = 35% to 56%). The sensitivity for detecting stage I and II cancers was 43% (26 of 60 case patients) (95% CI = 31% to 57%). Only 10% (20 of 198 case patients) of control fecal DNA samples from cancer-free individuals tested positive for vimentin methylation, for a specificity of 90% (95% CI = 85% to 94%). Conclusions : Aberrant methylation of exon-1 sequences within the nontranscribed vimentin gene is a novel molecular biomarker of colon cancer and can be successfully detected in fecal DNA to identify nearly half of individuals with colon cancer.

Background Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type (ENTKL), is an aggressive hematological malignancy with poor prognosis. Early detection of tumors at initial diagnosis or during routine surveillance is important for improving survival outcomes. Molecular profiling of circulating tumor DNA (ctDNA) is a promising noninvasive tool for monitoring disease status. Here, we investigated the feasible of ctDNA detection in ENTKL.Methods Plasma ctDNA was assessment were based on blood specimens that were collected from 65 patients recently diagnosed with ENKTL at the hematology medical center of Xinqiao Hospital, longitudinal samples collected under chemotherapy also included. Gene mutation spectrum of ENKTL was analyzed via cancer personalized profiling sequencing (CAPP-Seq). This study is registered with ClinicalTrials.gov (ChiCTR1800014813)Results From February 2017 to September 2019, 65 patients were enrolled, we found that the most frequently mutated genes were KMT2D (23.1%), APC (12.3%), ATM (10.8%), ASXL3 (9.2%), JAK3 (9.2%), SETD2 (9.2%), TP53 (9.2%), NOTCH1 (7.7%). The mutation frequencies of KMT2D was significantly higher in stage III-IV, and mutations in KMT2D, ASXL3 and JAK3 were significantly correlated with the metabolic tumor burden of the patients. Compared with tumor tissue DNA, ctDNA profiling showed good concordance. Serial ctDNA analysis showed that treatment with chemotherapy could decrease the number and mutation allele frequency of genes. Compared with PET/CT, ctDNA has more advantages for tracking residual disease in patients. In addition, we also found that mutated KMT2D predicted poor prognosis in patients.Conclusion Collectively, our results provide evidence that ctDNA may serve as a novel precision medicine biomarker in ENKTL.* ENTKL : Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type CT : Computed tomography Non-NHL : non-Hodgkin lymphoma cfDNA : circulating cell-free DNA ctDNA : circulating tumor DNA DLBCL : diffuse large B-cell lymphoma CAPP-Seq : cancer personalized profiling sequencing MTV : metabolic tumor volume ADAM3A : ADAM Metallopeptidase Domain 3A APC : Adenomatous Polyposis Coli Protein ARID1A : AT-Rich Interaction Domain 1A ARID1B : AT-Rich Interaction Domain 1B ARID2 : AT-Rich Interaction Domain 2 ASXL3 : ASXL Transcriptional Regulator 3 ATM : Ataxia Telangiectasia Mutated BCOR : BCL6 Corepressor BCORL1 : BCL6 Corepressor Like 1 CHD8 : Chromodomain Helicase DNA Binding Protein 8 CREBBP : CREB Binding Protein DDX3X : DEAD-Box Helicase 3 X-Linked DNMT3A : DNA Methyltransferase 3 Alpha EP300 : E1A Binding Protein P300 EZH2 : Enhancer Of Zeste 2 Polycomb Repressive Complex 2 Subunit FYN : Src Family Tyrosine Kinase IDH2 : Isocitrate Dehydrogenase (NADP(+)) 2, Mitochondrial IL2RG : Interleukin 2 Receptor Subunit Gamma JAK1 : Janus Kinase 1 JAK3 : Janus Kinase3 KDM6A : Lysine Demethylase 6A KMT2A : Lysine Methyltransferase 2A KMT2D : Lysine Methyltransferase 2D MGA : MAX Dimerization Protein NF1 : Neurofibromin 1 NOTCH1 : Notch Receptor 1 PRDM1 : Positive Regulatory Domain I-Binding Factor 1 PTPN1 : Protein Tyrosine Phosphatase Non-Receptor Type 1 RHOA : Ras Homolog Family Member A SETD2 : SET Domain Containing 2 SOCS1 : Suppressor of Cytokine Signaling 1 STAT3 : Signal Transducer and Activator of Transcription 3 STAT5B : Signal Transducer and Activator of Transcription 5B STAT6 : Signal Transducer and Activator of Transcription 6 TET1 : Tet Methylcytosine Dioxygenase 1 TNFRSF14 : TNF Receptor Superfamily Member 14 TP53 : Tumor Protein P53 TRAF3 : TNF Receptor Associated Factor 3 ZAP608 : Zeta Chain Of T Cell Receptor Associated Protein Kinase 608 MAF : mutated allele frequency SNV : single nucleotide variant

Not available.