Purpose Interleukin-15 (IL-15) has significant potential in cancer immunotherapy as an activator of antitumor CD8 T and natural killer (NK) cells. The primary objectives of this trial were to determine safety, adverse event profile, dose-limiting toxicity, and maximum-tolerated dose of recombinant human IL-15 (rhIL-15) administered as a daily intravenous bolus infusion for 12 consecutive days in patients with metastatic malignancy. Patients and Methods We performed a first in-human trial of Escherichia coli–produced rhIL-15. Bolus infusions of 3.0, 1.0, and 0.3 μg/kg per day of IL-15 were administered for 12 consecutive days to patients with metastatic malignant melanoma or metastatic renal cell cancer. Results Flow cytometry of peripheral blood lymphocytes revealed dramatic efflux of NK and memory CD8 T cells from the circulating blood within minutes of IL-15 administration, followed by influx and hyperproliferation yielding 10-fold expansions of NK cells that ultimately returned to baseline. Up to 50-fold increases of serum levels of multiple inflammatory cytokines were observed. Dose-limiting toxicities observed in patients receiving 3.0 and 1.0 μg/kg per day were grade 3 hypotension, thrombocytopenia, and elevations of ALT and AST, resulting in 0.3 μg/kg per day being determined the maximum-tolerated dose. Indications of activity included clearance of lung lesions in two patients. Conclusion IL-15 could be safely administered to patients with metastatic malignancy. IL-15 administration markedly altered homeostasis of lymphocyte subsets in blood, with NK cells and γδ cells most dramatically affected, followed by CD8 memory T cells. To reduce toxicity and increase efficacy, alternative dosing strategies have been initiated, including continuous intravenous infusions and subcutaneous IL-15 administration.

No approved therapies exist for inoperable plexiform neurofibromas in patients with neurofibromatosis type 1.

Abstract Romidepsin (depsipeptide or FK228) is a histone deacetylase inhibitor, one of a new class of agents active in T-cell lymphoma. A phase 2 trial was conducted in cutaneous (CTCL) and peripheral (PTCL) T-cell lymphoma. Major and durable responses in CTCL supported the approval of romidepsin for CTCL. Forty-seven patients with PTCL of various subtypes including PTCL NOS, angioimmunoblastic, ALK-negative anaplastic large cell lymphoma, and enteropathy-associated T-cell lymphoma were enrolled. All patients had received prior therapy with a median of 3 previous treatments (range 1-11); 18 (38%) had undergone stem-cell transplant. All patients were evaluated for toxicity; 2 patients discovered to be ineligible were excluded from response assessment. Common toxicities were nausea, fatigue, and transient thrombocytopenia and granulocytopenia. Complete responses were observed in 8 and partial responses in 9 of 45 patients, for an overall response rate of 38% (95% confidence interval 24%-53%). The median duration of overall response was 8.9 months (range 2-74). Responses were observed in various subtypes, with 6 responses among the 18 patients with prior stem-cell transplant. The histone deacetylase inhibitor romidepsin has single agent clinical activity associated with durable responses in patients with relapsed PTCL. This study has been registered at clinicaltrials.gov as NCT00007345.

Carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone therapy yields deep responses in patients with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM). It is important to gain an understanding of this combination's tolerability and impact on minimal residual disease (MRD) negativity because this end point has been associated with improved survival.To assess the safety and efficacy of carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone therapy in NDMM and high-risk smoldering multiple myeloma (SMM).Clinical and correlative pilot study at the National Institutes of Health Clinical Center. Patients with NDMM or high-risk SMM were enrolled between July 11, 2011, and October 9, 2013. Median follow-up was 17.3 (NDMM) and 15.9 months (SMM).Eight 28-day cycles were composed of carfilzomib 20/36 mg/m2 on days 1, 2, 8, 9, 15, and 16; lenalidomide 25 mg on days 1 through 21; and dexamethasone 20/10 mg (cycles 1-4/5-8) on days 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, and 23. Patients who achieved at least stable disease subsequently received 24 cycles of lenalidomide extended dosing.Primary end points were neuropathy of grade 3 or greater (NDMM) and at least very good partial response rates (SMM). Minimal residual disease was also assessed.Of 45 patients with NDMM, none had neuropathy of grade 3 or greater. Of 12 patients with high-risk SMM, the most common of any-grade adverse events were lymphopenia (12 [100%]) and gastrointestinal disorders (11 [92%]). All patients with SMM achieved at least a very good partial response during the study period. Among the 28 patients with NDMM and the 12 with SMM achieving at least a near-complete response, MRD negativity was found in 28 of 28 (100% [95% CI, 88%-100%]), 11 of 12 (92% [95% CI, 62%-100%]) (multiparametric flow cytometry), 14 of 21 (67% [95% CI, 43%-85%]), and 9 of 12 (75% [95% CI, 43%-94%]) (next-generation sequencing), respectively. In patients with NDMM, 12-month progression-free survival for MRD-negative vs MRD-positive status by flow cytometry and next-generation sequencing was 100% vs 79% (95% CI, 47%-94%; P < .001) and 100% vs 95% (95% CI, 75%-99%; P = .02), respectively.Carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone therapy is tolerable and demonstrates high rates of MRD negativity in NDMM, translating into longer progression-free survival in patients achieving MRD negativity. Carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone therapy also demonstrates efficacy in high-risk SMM.

Purpose Data suggest that DNA damage by poly (ADP-ribose) polymerase inhibition and/or reduced vascular endothelial growth factor signaling by vascular endothelial growth factor receptor inhibition may complement antitumor activity of immune checkpoint blockade. We hypothesize the programmed death-ligand 1 (PD-L1) inhibitor, durvalumab, olaparib, or cediranib combinations are tolerable and active in recurrent women's cancers. Patients and Methods This phase I study tested durvalumab doublets in parallel 3 + 3 dose escalations. Durvalumab was administered at 10 mg/kg every 2 weeks or 1,500 mg every 4 weeks with either olaparib tablets twice daily or cediranib on two schedules. The primary end point was the recommended phase II dose (RP2D). Response rate and pharmacokinetic analysis were secondary end points. Results Between June 2015 and May 2016, 26 women were enrolled. The RP2D was durvalumab 1,500 mg every 4 weeks with olaparib 300 mg twice a day, or cediranib 20 mg, 5 days on/2 days off. No dose-limiting toxicity was recorded with durvalumab plus olaparib. The cediranib intermittent schedule (n = 6) was examined because of recurrent grade 2 and non-dose-limiting toxicity grade 3 and 4 adverse events (AEs) on the daily schedule (n = 8). Treatment-emergent AEs included hypertension (two of eight), diarrhea (two of eight), pulmonary embolism (two of eight), pulmonary hypertension (one of eight), and lymphopenia (one of eight). Durvalumab plus intermittent cediranib grade 3 and 4 AEs were hypertension (one of six) and fatigue (one of six). Exposure to durvalumab increased cediranib area under the curve and maximum plasma concentration on the daily, but not intermittent, schedules. Two partial responses (≥15 months and ≥ 11 months) and eight stable diseases ≥ 4 months (median, 8 months [4 to 14.5 months]) were seen in patients who received durvalumab plus olaparib, yielding an 83% disease control rate. Six partial responses (≥ 5 to ≥ 8 months) and three stable diseases ≥ 4 months (4 to ≥ 8 months) were seen in 12 evaluable patients who received durvalumab plus cediranib, for a 50% response rate and a 75% disease control rate. Response to therapy was independent of PD-L1 expression. Conclusion To our knowledge, this is the first reported anti-PD-L1 plus olaparib or cediranib combination therapy. The RP2Ds of durvalumab plus olaparib and durvalumab plus intermittent cediranib are tolerable and active. Phase II studies with biomarker evaluation are ongoing.

BackgroundThe identification of oncogenic mutations in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) has led to the development of drugs that target essential survival pathways, but whether targeting multiple survival pathways may be curative in DLBCL is unknown.MethodsWe performed a single-center, phase 1b–2 study of a regimen of venetoclax, ibrutinib, prednisone, obinutuzumab, and lenalidomide (ViPOR) in relapsed or refractory DLBCL. In phase 1b, which included patients with DLBCL and indolent lymphomas, four dose levels of venetoclax were evaluated to identify the recommended phase 2 dose, with fixed doses of the other four drugs. A phase 2 expansion in patients with germinal-center B-cell (GCB) and non-GCB DLBCL was performed. ViPOR was administered every 21 days for six cycles.ResultsIn phase 1b of the study, involving 20 patients (10 with DLBCL), a single dose-limiting toxic effect of grade 3 intracranial hemorrhage occurred, a result that established venetoclax at a dose of 800 mg as the recommended phase 2 dose. Phase 2 included 40 patients with DLBCL. Toxic effects that were observed among all the patients included grade 3 or 4 neutropenia (in 24% of the cycles), thrombocytopenia (in 23%), anemia (in 7%), and febrile neutropenia (in 1%). Objective responses occurred in 54% of 48 evaluable patients with DLBCL, and complete responses occurred in 38%; complete responses were exclusively in patients with non-GCB DLBCL and high-grade B-cell lymphoma with rearrangements of MYC and BCL2 or BCL6 (or both). Circulating tumor DNA was undetectable in 33% of the patients at the end of ViPOR therapy. With a median follow-up of 40 months, 2-year progression-free survival and overall survival were 34% (95% confidence interval [CI], 21 to 47) and 36% (95% CI, 23 to 49), respectively.ConclusionsTreatment with ViPOR was associated with durable remissions in patients with specific molecular DLBCL subtypes and was associated with mainly reversible adverse events. (Funded by the Intramural Research Program of the National Cancer Institute and the National Center for Advancing Translational Sciences of the National Institutes of Health and others; ClinicalTrials.gov number, NCT03223610.)

Sustained androgen receptor (AR) signaling during relapse is a central driver of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Current AR antagonists, such as enzalutamide, fail to provide long-term benefit for the mCRPC patients who have dramatic increases in AR expression. Here, we report AR antagonists with efficacy in AR-overexpressing models. These molecules bind to the ligand-binding domain of the AR, promote AR localization to the nucleus, yet potently and selectively down-regulate AR-target genes. The molecules BG-15a and the pharmacokinetically optimized BG-15n elicit a decrease in cell and tumor growth in vitro and in vivo in models of mCRPC. BG-15a/n treatment causes the collapse of chromatin loops between enhancers and promoters at key genes in the AR-driven epigenome. AR binding in the promoter, as well as 3D chromatin clustering, is needed for genes to respond. BG-15a/n represent promising agents for treating patients with relapsed AR-driven mCRPC tumors.

Clinical trials in cancer are ideally built on a foundation of sound mechanistic rationale and well-validated drug activity in relevant disease models. The screening of approved and investigational drugs in cell-based phenotypic assays can provide evidence of drug activity, but alternative screening paradigms are needed to develop and optimize multidrug combination regimens. Here, we utilize in vitro screening outcomes across a panel of lymphoma cell lines to dissect the activity of four small-molecule drugs (Venetoclax, Ibrutinib, Prednisolone, and Lenalidomide) currently under investigation within ongoing clinical trials in lymphoma. Data from multiple concentration ranges and time points show that synergistic drug combinations promote apoptosis and cytotoxicity responses at concentrations and time points that are consistent with in vivo drug exposures. To fully map the interaction landscape of these agents in relevant cell models, we developed an in vitro assay format that facilitated time-course evaluations involving concurrent multidrug exposure which further highlighted rapid, synergistic apoptosis induction as a central engine for the activity of this multicomponent targeted therapy. In addition to several instances of exceptional drug+drug synergy, the genetically similar diffuse large B cell lymphoma models also displayed substantial heterogeneity in the degree of synergism between drug pairs. A parallel survey of chemotherapies exhibited limited combination benefit, supporting recent findings that multicomponent chemotherapy outcomes are driven by individual drug activity. Collectively, these data demonstrate how in vitro drug screening data can identify multidrug combinations that exploit drug synergy to overcome the functional diversity of human malignancies.

Abstract The aim of this study is an improved understanding of drug distribution in brain metastases. Rather than single point snapshots, we analyzed the time course and route of drug/probe elimination (clearance), focusing on the intramural periarterial drainage (IPAD) pathway. Mice with JIMT1-BR HER2+ experimental brain metastases were injected with biocytin-TMR and either trastuzumab or human IgG. Drugs/probes circulated for 5 min to 48 h, followed by perfusion. Brain sections were stained for human IgG, vascular basement membrane proteins laminin or collagen IV, and periarterial α-SMA. A machine learning algorithm was developed to identify metastases, metastatic microenvironment, and uninvolved brain in confocally scanned brain sections. Drug/probe intensity over time and total imaged drug exposure (iAUC) were calculated for 27,249 lesions and co-immunofluorescence with IPAD-vascular matrix analyzed in 11,668 metastases. In metastases, peak trastuzumab levels were 5-fold higher than human IgG but 4-fold less than biocytin-TMR. The elimination phase constituted 85–93% of total iAUC for all drugs/probes tested. For trastuzumab, total iAUC during uptake was similar to the small molecule drug probe biocytin-TMR, but slower trastuzumab elimination resulted in a 1.7-fold higher total iAUC. During elimination trastuzumab and IgG were preferentially enriched in the α-SMA+ periarterial vascular matrix, consistent with the IPAD clearance route; biocytin-TMR showed heterogeneous elimination pathways. Drug/probe elimination is an important component of drug development for brain metastases. We identified a prolonged elimination pathway for systemically administered antibodies through the periarterial vascular matrix that may contribute to the sustained presence and efficacy of large antibody therapeutics.