Background Immunotherapy combined with chemotherapy has been shown to be efficacious as treatment for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NSCLC) without targetable genetic aberrations; however, there is scarce evidence of the effectiveness of the combinations in the Asian population. We evaluated camrelizumab plus chemotherapy against non-squamous NSCLC in China. Methods We did a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial (CameL) in 52 hospitals in China for patients with non-squamous NSCLC without EGFR and ALK alteration. Eligible patients were aged 18–70 years and had no previous systemic chemotherapy, Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1, and at least one measurable lesion per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (version 1.1). Patients were randomly assigned (1:1) to receive 4–6 cycles of carboplatin (area under curve 5 mg/mL per min) plus pemetrexed (500 mg/m2) with or without camrelizumab (200 mg) every 3 weeks, followed by maintenance therapy with camrelizumab plus pemetrexed or pemetrexed alone. Medication was administered intravenously on day 1 of each 3-week treatment cycle. Randomisation was done using a centralised interactive web-response system with the block size randomly generated as four or six and stratified by sex and smoking history. The two primary endpoints were progression-free survival per blinded independent central review, in all patients and in patients who were PD-L1 positive. Primary analysis was done in the full analysis set that included all randomly assigned patients who received at least one dose of the study treatment. Herein, due to the primary endpoint being met at the interim analysis, we reported the findings of prespecified interim analysis, which only included confirmatory statistical testing for progression-free survival in all patients. Safety was assessed in the as-treated population. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03134872 (follow-up is ongoing). Findings Between May 12, 2017, and June 6, 2018, of the 419 patients who were randomly assigned, seven did not receive assigned treatment and 412 received either camrelizumab plus chemotherapy (n=205) or chemotherapy alone (n=207). At interim analysis, median follow-up duration was 11·9 months (IQR 9·0–14·9). Progression-free survival in this interim analysis was significantly prolonged with camrelizumab plus chemotherapy than with chemotherapy alone (median 11·3 months [95% CI 9·6–15·4] vs 8·3 months [6·0–9·7]; hazard ratio 0·60 [0·45–0·79]; one-sided p=0·0001). Most common grade 3 or worse treatment-related adverse events were decreased neutrophil count (78 [38%] patients in the camrelizumab plus chemotherapy group vs 63 [30%] patients in the chemotherapy alone group), decreased white blood cell count (40 [20%] vs 30 [14%]), anaemia (38 [19%] vs 23 [11%]), and decreased platelet count (34 [17%] vs 24 [12%]). Serious treatment-related adverse events occurred in 74 (36%) patients in the camrelizumab plus chemotherapy group and 27 (13%) patients in the chemotherapy alone group. Interpretation The primary endpoint was met at the interim analysis, showing a statistically significant and clinically meaningful improvement in progression-free survival with camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in all patients, supporting camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed as a first-line treatment option for Chinese patients with advanced non-squamous NSCLC without EGFR and ALK alterations. The trial is being continued to collect long-term outcomes in all patients and carry out confirmatory statistical testing for progression-free survival in the PD-L1–positive population. Funding Jiangsu Hengrui Medicine.

BackgroundOsimertinib is a recommended treatment for advanced non–small-cell lung cancer (NSCLC) with an epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation and as adjuvant treatment for resected EGFR-mutated NSCLC. EGFR-tyrosine kinase inhibitors have shown preliminary efficacy in unresectable stage III EGFR-mutated NSCLC.MethodsIn this phase 3, double-blind, placebo-controlled trial, we randomly assigned patients with unresectable EGFR-mutated stage III NSCLC without progression during or after chemoradiotherapy to receive osimertinib or placebo until disease progression occurred (as assessed by blinded independent central review) or the regimen was discontinued. The primary end point was progression-free survival as assessed by blinded independent central review.ResultsA total of 216 patients who had undergone chemoradiotherapy were randomly assigned to receive osimertinib (143 patients) or placebo (73 patients). Osimertinib resulted in a significant progression-free survival benefit as compared with placebo: the median progression-free survival was 39.1 months with osimertinib versus 5.6 months with placebo, with a hazard ratio for disease progression or death of 0.16 (95% confidence interval [CI], 0.10 to 0.24; P<0.001). The percentage of patients who were alive and progression free at 12 months was 74% (95% CI, 65 to 80) with osimertinib and 22% (95% CI, 13 to 32) with placebo. Interim overall survival data (maturity, 20%) showed 36-month overall survival among 84% of patients with osimertinib (95% CI, 75 to 89) and 74% with placebo (95% CI, 57 to 85), with a hazard ratio for death of 0.81 (95% CI, 0.42 to 1.56; P=0.53). The incidence of adverse events of grade 3 or higher was 35% in the osimertinib group and 12% in the placebo group; radiation pneumonitis (majority grade, 1 to 2) was reported in 48% and 38%, respectively. No new safety concerns emerged.ConclusionsTreatment with osimertinib resulted in significantly longer progression-free survival than placebo in patients with unresectable stage III EGFR-mutated NSCLC. (Funded by AstraZeneca; LAURA ClinicalTrials.gov number, NCT03521154.)

LBA4 Background: EGFR mutations occur in up to one-third of pts with unresectable stg III NSCLC. Consolidation durvalumab is standard of care (SoC) for pts who do not progress after concurrent CRT (cCRT), yet the benefit of consolidation immunotherapy specifically for EGFRm NSCLC remains uncertain, with limited data available. Osi, a 3rd-generation CNS-active EGFR-TKI, is recommended for EGFRm advanced/metastatic NSCLC and as adjuvant therapy for resectable EGFRm NSCLC. We report primary results from the global, double-blind, placebo (PBO)-controlled Phase 3 LAURA study (NCT03521154), assessing efficacy/safety of osi in unresectable stg III EGFRm NSCLC without progression after definitive CRT. Methods: Eligible pts: aged ≥18 years (≥20 in Japan), WHO PS 0/1, unresectable stg III EGFRm (Ex19del/L858R) NSCLC, had received definitive platinum-based cCRT/sequential CRT (sCRT) with no progression. Pts were stratified (cCRT vs sCRT; stg IIIA vs IIIB/IIIC; Chinese vs non-Chinese) and randomized 2:1 to receive osi 80 mg or PBO QD until progression (blinded independent central review [BICR]-confirmed)/discontinuation. Imaging, including brain MRI, was mandated at baseline, every 8 wks to wk 48, then every 12 wks, until progression by BICR. Open-label osi was offered after progression by BICR. Primary endpoint: progression-free survival (PFS; RECIST v1.1) assessed by BICR. Secondary endpoints included overall survival (OS) and safety. Data cut-off: January 5, 2024. Results: Overall, 216 pts were randomly assigned: osi n=143, PBO n=73. Baseline characteristics were generally balanced across osi/PBO arms: female 63/58%, stg IIIA 36/33%, IIIB 47/52%, IIIC 17/15%, Ex19del 52/59%. Osi significantly improved PFS by BICR vs PBO: HR 0.16; 95% CI 0.10, 0.24; p<0.001. Median PFS was 39.1 mo (95% CI 31.5, not calculable) for osi vs 5.6 mo (95% CI 3.7, 7.4) for PBO; 12-mo PFS rate was 74% (osi) vs 22% (PBO); 24-mo PFS rate was 65% (osi) vs 13% (PBO). Investigator-assessed PFS (HR 0.19; 95% CI 0.12, 0.29; nominal p<0.001) was consistent with PFS by BICR. PFS benefit was consistent across predefined subgroups. Interim OS analysis (20% maturity) showed a trend in favor of osi: HR 0.81; 95% CI 0.42, 1.56; p=0.530; 81% of pts (PBO arm) received osi after progression. All-causality AEs were reported in 98% vs 88% pts; ≥Grade 3 AEs in 35% vs 12%; serious AEs in 38% vs 15% for osi vs PBO, respectively. Radiation pneumonitis AEs (grouped term): 48% (osi) vs 38% (PBO), majority Grade 1/2. Any AEs leading to discontinuation were reported in 13% vs 5% for osi vs PBO, respectively. Conclusions: Osi after definitive CRT demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in PFS, for unresectable stg III EGFRm NSCLC, with no unexpected safety signals. These results establish osi as the new SoC for EGFRm NSCLC in this setting. Clinical trial information: NCT03521154 .

Currently approved targeted treatment for ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer (NSCLC) has either inadequate intracranial activity or CNS-related toxicities. We evaluated the efficacy and safety of foritinib, a novel ALK and ROS1 inhibitor, in patients with advanced ROS1-rearranged NSCLC.

3008 Background: Resistance to KRAS G12C inhibitor in non-small cell lung cancer (NSCLC) can be overcome by SHP2 blockade. This concept was tested in Phase I study of glecirasib combined with JAB-3312 in patients (pts) with KRAS p.G12C mutated tumors. Promising preliminary data of safety and response were reported at the 2023 ESMO (653O). Here, we present the updated safety and efficacy data with treatment response and progression-free survival (PFS) of the combination therapy in front-line NSCLC. Methods: The phase 1/2a study [NCT05288205] evaluated glecirasib plus JAB-3312 in patients with KRAS p.G12C mutated solid tumors. The primary objective of the dose-escalation phase was to assess the safety and tolerability of the combination therapy, and the primary objective of the dose-expansion phase was to assess efficacy. Efficacy endpoints included objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), duration of response (DoR), PFS by investigator per RECIST1.1 and overall survival. Glecirasib 400 mg or 800 mg daily was combined with various JAB-3312 doses and schedules. Results: As of December 1 st , 2023, 179 pts were enrolled, including 157 with NSCLC, 17 with colorectal cancer, and five with other tumor types. Treatment-related adverse events (TRAE) ≥ grade 3 occurred in 41.9% of all pts. There were no treatment-related deaths. Discontinuation of either glecirasib or JAB-3312 due to TRAE occurred in 7.8% of all pts. The AE profile was unchanged from the last ESMO report. The most common ( > 20%) TRAEs included anemia, ALT/AST increased, hypertriglyceridemia, bilirubin increased, neutropenia/leukopenia, creatine kinase increased, and edema. No overlapped toxicity was observed for this combination therapy. Amongst all pts enrolled, 88 had NSCLC and received the combination therapy as front-line treatment in seven dosing groups. The median follow-up duration was 6.1 (range:0.5-16.7) months. Eighty pts had at least once post-treatment efficacy assessment. The ORR was 72.5% (58/80) and DCR was 96.3% (77/80). In the group of glecirasib 800mg QD + JAB-3312 2mg one week on/one week off, the ORR was 77.8% (21/27) and DCR was 92.6% (25/27). The median PFS was not mature by the data cut-off date. The 6-month and 12-month PFS rate were 67.3% and 53.7%, respectively. Additional safety and efficacy data will be presented at the meeting. Conclusions: Glecirasib plus JAB-3312 has a manageable safety profile and a promising ORR and PFS as a front-line treatment for patients with KRAS p.G12C NSCLC. This combination will be further evaluated in a randomized phase III trial in NSCLC. Clinical trial information: NCT05288205 .

Background: Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the leading cause of cancer-related deaths worldwide. Although dysbiosis of lung and gut microbiota have been associated with NSCLC, their relative contributions are unclear; in addition, their roles in distant metastasis (DM) are still illusive. Results: We surveyed the fecal and sputum (as a proxy for lung) microbiota in healthy controls and NSCLC patients of various stages, and found significant perturbations of gut- and sputum- microbiota in patients with NSCLC and DM. Machine-learning models combining both microbiota (mixed models) performed better than either dataset in patient stratification, with the highest area under the curve (AUC) value of 0.842. Sputum- microbiota contributed more than the gut in the mixed models; in addition, sputum-only models performed similarly to the mixed models in most cases. Several microbial-biomarkers were shared by both microbiota, indicating their similar roles at distinct body sites. Microbial-biomarkers of distinct disease stages were mostly shared, suggesting biomarkers for distant metastasis could be acquired early. Furthermore, Pseudomonas aeruginosa, a species previously associated with wound infections, was significantly more abundant in brain metastasis, indicating distinct types of DMs could have different microbial-biomarkers. Conclusion: Our results indicate that alterations of sputum-microbiota have stronger relationships with NSCLC and distant metastasis than the gut, and strongly support the feasibility of metagenome-based non-invasive disease diagnosis and risk evaluation.

Background CameL phase 3 study demonstrated the superiority of camrelizumab plus chemotherapy over chemotherapy alone for progression-free survival in patients with previously untreated advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NSCLC) without EGFR / ALK alterations. Here, we present the 5-year outcomes. Methods Patients were randomized (1:1) and received 4–6 cycles of camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed (n=205) or carboplatin and pemetrexed (n=207) every 3 weeks, followed by maintenance camrelizumab plus pemetrexed or pemetrexed only. Crossover from chemotherapy group to camrelizumab monotherapy was permitted after disease progression. Results Median time from randomization to data cut-off was 65.2 months (range, 59.7–72.2). HR for overall survival (OS) was 0.74 (95% CI 0.58 to 0.93; one-sided p=0.0043), and was 0.62 (95% CI 0.49 to 0.79; one-sided p<0.0001) after adjustment for crossover. Five-year OS rates were 31.2% (95% CI 24.7% to 37.9%) with camrelizumab plus chemotherapy versus 19.3% (95% CI 13.9% to 25.3%) with chemotherapy alone. Among the 33 patients who completed 2 years of camrelizumab, 5-year OS rate was 84.3% (95% CI 66.4% to 93.2%), and 5-year duration of response rate was 46.5% (95% CI 24.9% to 65.6%) in the 32 responders. No new safety signals were noted. Conclusions Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed as first-line therapy continued to demonstrate long-term OS benefit over carboplatin and pemetrexed, with manageable toxicity. Patients who completed 2 years of camrelizumab had enduring response and impressive OS. Current 5-year updated analysis further supports camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed as a standard-of-care for previously untreated advanced non-squamous NSCLC without EGFR / ALK alterations. Trial registration number NCT03134872 .

8604 Background: MCLA-129 is a common light chain, Biclonics, bispecific antibody targeting EGFR and c-MET with enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity. Here we describe the ongoing first-in-human phase 1/2 study of MCLA-129 in patients with NSCLC, including patients with MET exon 14 skipping (METex14) mutation (cohort A), EGFR exon 20 insertion (exon20ins)-mutated (cohort B) and sensitized EGFR-mutated disease (cohort C). Methods: Patients received MCLA-129 (100–2000 mg) IV biweekly or 1000-1500 mg IV weekly in a 28-day cycle in dose escalation. Doses at 1500 and 2000 mg IV biweekly are being explored in dose expansion. The primary endpoint was safety and tolerability. Objective response rate by investigator assessment per RECIST v1.1 of patients with NSCLC treated at 1500 and 2000 mg IV biweekly in three cohorts is reported. Results: As of 26 May 2023, 217 enrolled patients received MCLA-129 in China. The data cut-off was 24 Nov 2023. The most common treatment-emergent adverse events (TEAEs) were infusion related reaction (71.9%), hypoalbuminemia (54.8%), decreased neutrophil count (46.1%), and decreased white blood cell count (40.1%). TEAEs mostly were grade 1-2. Grade ≥3 TEAEs and drug-related TEAEs were reported in 51.6% and 39.2% of patients, respectively. 176 of the 215 NSCLC patients were evaluable. The confirmed objective response rates (ORR) in Cohort A, B and C were 43.5%, 28.6% and 21.8%, respectively. Especially, for patients in Cohort A receive prior MET TKI, the ORR was 37.5% and disease control rate (DCR) was 93.8%. Overall efficacy is shown (Table). Conclusions: MCLA-129 demonstrates robust and durable antitumor activity in patients with NSCLC harboring METex14, EGFR exon20ins and sensitized EGFR mutations, with a manageable safety profile; enrollment in dose expansion is ongoing. Clinical trial information: NCT04930432 . [Table: see text]