Background ? Aims The efficacy and safety of lenvatinib ( LEN ) as a second/third-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) after sorafenib (SOR) therapy remains unknown. We evaluated the outcomes of second/third-line treatment of LEN, investigated the sensitivity of SOR-resistant HCC cell line (PLC/PRF5-R2) to LEN, and their signal transduction pathway by protein array analysis. Methods We retrospectively enrolled 57 unresectable HCC patients. Radiologic responses in 53 patients were evaluated by modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. Active signal transduction pathways in cells were identified by protein array analysis, including 1205 proteins. Results Patients comprised 34 tyrosine kinase inhibitor (TKI)-naive (first-line), nine SOR-intolerant (second-line), and ten resistant to regorafenib (third-line). Objective response rates (ORRs) were 61.8% (21/34) in TKI-naive, 33.3% (3/9) in second-line, and 20.0% (2/10) in third-line groups. The overall survival (OS) and the progression free survival (PFS) in the first-line was significantly longer than those in third-line group ( p <0.05). Patients with better liver functional reserve (Child score, ALBI grade) exhibited higher ORR and longer OS. LEN was well-tolerated as second/third-line treatment. The IC 50 value of LEN against PLC/PRF5-R2 cells (30 μM) was significantly higher than that against PLC/PRF5 cells (6.4 μM). LEN inhibited significantly more signal transduction pathways related to FRS2, a crucial FGFR downstream molecule, in PLC/PRF5 than PLC/PRF5-R2 cells. Conclusions LEN was active and safe as a second/third-line treatment for unresectable HCC. LEN seems to be more effective for HCC patients with better hepatic reserve function or before TKI-resistance is acquired because of partial cross-resistance to SOR.

Abstract Objectives Recently, various endoscopic treatments for colorectal polyps have been reported, including cold snare polypectomy (CSP) and underwater endoscopic mucosal resection (UEMR), in addition to EMR. However, a precise treatment strategy for sessile serrated lesions (SSL) has not been established. In this study, we analyzed the clinicopathological features of SSL resected by EMR, CSP, and UEMR to determine the most suitable treatment for SSL. Methods A total of 92 SSL resected via EMR ( n = 11), CSP ( n = 36), and UEMR ( n = 45) were retrospectively enrolled between February 2021 and October 2022. To evaluate pathological findings, we examined SSL samples, which were stretched before formalin fixation and sectioned at 2‐mm intervals. Primary outcomes were the R0 resection rate and thickness of submucosal (SM) tissue specimens for each treatment. In addition, we evaluated SSL with dysplasia (SSLD) and the inverted growth pattern which may affect the vertical margin. Results The R0 resection rate significantly differed among the three groups (EMR, 73%; CSP, 42%; UEMR, 87%, p = 0.001). The median thickness of SM tissue resected by CSP (0 µm) was significantly less than that by EMR (362 µm) and UEMR (325 µm; p < 0.001). All four SSLDs were diagnosed endoscopically. Five SSLs with inverted growth patterns were pathologically diagnosed. Of these, two SSLs with inverted growth patterns could not be diagnosed endoscopically. Conclusions UEMR is considered to be a suitable treatment option for SSL. CSP results were pathologically insufficient. Therefore, surveillance to evaluate local recurrence is important, and the results of further multicenter prospective studies should be referred.