Abiraterone acetate, an androgen biosynthesis inhibitor, improves overall survival in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer after chemotherapy. We evaluated this agent in patients who had not received previous chemotherapy.

Pazopanib and sunitinib provided a progression-free survival benefit, as compared with placebo or interferon, in previous phase 3 studies involving patients with metastatic renal-cell carcinoma. This phase 3, randomized trial compared the efficacy and safety of pazopanib and sunitinib as first-line therapy.

Importance

 Clinical outcomes for glioblastoma remain poor. Treatment with immune checkpoint blockade has shown benefits in many cancer types. To our knowledge, data from a randomized phase 3 clinical trial evaluating a programmed death-1 (PD-1) inhibitor therapy for glioblastoma have not been reported. 

Objective

 To determine whether single-agent PD-1 blockade with nivolumab improves survival in patients with recurrent glioblastoma compared with bevacizumab. 

Design, Setting, and Participants

 In this open-label, randomized, phase 3 clinical trial, 439 patients with glioblastoma at first recurrence following standard radiation and temozolomide therapy were enrolled, and 369 were randomized. Patients were enrolled between September 2014 and May 2015. The median follow-up was 9.5 months at data cutoff of January 20, 2017. The study included 57 multicenter, multinational clinical sites. 

Interventions

 Patients were randomized 1:1 to nivolumab 3 mg/kg or bevacizumab 10 mg/kg every 2 weeks until confirmed disease progression, unacceptable toxic effects, or death. 

Main Outcomes and Measures

 The primary end point was overall survival (OS). 

Results

 A total of 369 patients were randomized to nivolumab (n = 184) or bevacizumab (n = 185). TheMGMTpromoter was methylated in 23.4% (43/184; nivolumab) and 22.7% (42/185; bevacizumab), unmethylated in 32.1% (59/184; nivolumab) and 36.2% (67/185; bevacizumab), and not reported in remaining patients. At median follow-up of 9.5 months, median OS (mOS) was comparable between groups: nivolumab, 9.8 months (95% CI, 8.2-11.8); bevacizumab, 10.0 months (95% CI, 9.0-11.8); HR, 1.04 (95% CI, 0.83-1.30);P = .76. The 12-month OS was 42% in both groups. The objective response rate was higher with bevacizumab (23.1%; 95% CI, 16.7%-30.5%) vs nivolumab (7.8%; 95% CI, 4.1%-13.3%). Grade 3/4 treatment-related adverse events (TRAEs) were similar between groups (nivolumab, 33/182 [18.1%]; bevacizumab, 25/165 [15.2%]), with no unexpected neurological TRAEs or deaths due to TRAEs. 

Conclusions and Relevance

 Although the primary end point was not met in this randomized clinical trial, mOS was comparable between nivolumab and bevacizumab in the overall patient population with recurrent glioblastoma. The safety profile of nivolumab in patients with glioblastoma was consistent with that in other tumor types. 

Trial Registration

 ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02017717

Purpose: To assess the efficacy and safety of zoledronic acid in patients with bone metastases secondary to solid tumors other than breast or prostate cancer. Patients and Methods: Patients were randomly assigned to receive zoledronic acid (4 or 8 mg) or placebo every 3 weeks for 9 months, with concomitant antineoplastic therapy. The 8-mg dose was reduced to 4 mg (8/4-mg group). The primary efficacy analysis was proportion of patients with at least one skeletal-related event (SRE), defined as pathologic fracture, spinal cord compression, radiation therapy to bone, and surgery to bone. Secondary analyses (time to first SRE, skeletal morbidity rate, and multiple event analysis) counted hypercalcemia as an SRE. Results: Among 773 patients with bone metastases from lung cancer or other solid tumors, the proportion with an SRE was reduced in both zoledronic acid groups compared with the placebo group (38% for 4 mg and 35% for 8/4 mg zoledronic acid v 44% for the placebo group; P = .127 and P = .023 for 4-mg and 8/4-mg groups, respectively). Additionally, 4 mg zoledronic acid significantly increased time to first event (median, 230 v 163 days for placebo; P = .023), an important end point in this poor-prognosis population, and significantly reduced the risk of developing skeletal events by multiple event analysis (hazard ratio = 0.732; P = .017). Zoledronic acid was well tolerated; the most common adverse events in all treatment groups included bone pain, nausea, anemia, and vomiting. Conclusion: Zoledronic acid (4 mg infused over 15 minutes) is the first bisphosphonate to reduce skeletal complications in patients with bone metastases from solid tumors other than breast and prostate cancer.

Abstract BACKGROUND The authors previously reported the efficacy of a dose of 4 mg of zoledronic acid in reducing skeletal complications in patients with bone metastases secondary to lung carcinoma and other solid tumors (except carcinomas of the breast and prostate). In the current study, they update these results and report the long‐term efficacy and safety of 21 months of treatment with zoledronic acid in a randomized, placebo‐controlled trial. METHODS A total of 773 patients were randomized to receive zoledronic acid (4 mg or 8 mg) or placebo via a 15‐minute infusion every 3 weeks for 21 months. The 8‐mg dose later was reduced to 4 mg (8/4‐mg group). The primary efficacy endpoint was the percentage of patients at 21 months with ≥ 1 skeletal‐related event (SRE) (pathologic fracture, spinal cord compression, radiation therapy to bone, or surgery to bone). Secondary analyses (time to first SRE, annual incidence of SREs, and multiple‐event analysis) included hypercalcemia of malignancy. RESULTS Fewer patients treated with zoledronic acid developed at least 1 SRE at 21 months compared with patients treated with placebo (39% of those treated at the 4‐mg dose [ P =0.127] and 36% of those treated at the 8/4‐mg dose [ P = 0.023], compared with 46% of those treated with placebo). Furthermore, 4 mg of zoledronic acid significantly delayed the median time to first SRE (236 days with 4 mg vs. 155 days with placebo; P = 0.009) and significantly reduced the annual incidence of SREs (1.74 per year with the 4‐mg dose vs. 2.71 per year with placebo; P = 0.012). Moreover, the 4‐mg dose of zoledronic acid was found to reduce the risk of developing a skeletal event by 31% (hazard ratio of 0.693; P = 0.003). Zoledronic acid was found to be well tolerated with long‐term use; the most commonly reported adverse events in all treatment groups included bone pain and the transient, acute‐phase reactions of nausea, anemia, and emesis. CONCLUSIONS To the authors' knowledge, zoledronic acid is the first bisphosphonate to demonstrate long‐term safety and efficacy in this patient population. Cancer 2004. © 2004 American Cancer Society.

BACKGROUND: Despite available treatment options for patients (pts) with recurrent glioblastoma (GBM), < 5% of pts survive 5 years beyond initial diagnosis, and no single-agent therapy has demonstrated a survival benefit in the second-line setting, including bevacizumab (bev), which is approved for the treatment of recurrent disease. Nivolumab (nivo), a fully human IgG4 monoclonal antibody that inhibits the programmed death 1 receptor, has provided clinical benefit in multiple cancer types. In cohort 2 of the open-label, phase 3 CheckMate 143 study (NCT02017717), the efficacy and safety of nivo was compared with that of bev in pts with GBM experiencing their first recurrence after prior radiotherapy (RT) and temozolomide (TMZ). METHODS: Pts with no prior VEGF therapy were randomized 1:1 to receive nivo 3 mg/kg Q2W or bev 10 mg/kg Q2W until confirmed disease progression; pts were stratified by the presence/absence of measurable disease. The primary endpoint was overall survival (OS); secondary endpoints were 12-mo OS rate and investigator-assessed progression-free survival (PFS) and objective response rate (ORR) per Response Assessment in Neuro-Oncology criteria. RESULTS: At the time of final analyses (Jan 20, 2017), 369 pts were randomized to the nivo (n = 184) or bev (n = 185) treatment arms; of these pts, 182 received nivo and 165 received bev. At baseline, most pts in the nivo (83%) and bev (84%) arms had measurable disease, and 40% (nivo) and 43% (bev) of pts required corticosteroids, with 14% (nivo) and 15% (bev) receiving ≥ 4 mg/day. Deaths were reported in 154 (nivo) and 147 (bev) pts; median OS was 9.8 mo with nivo and 10.0 mo with bev, and the 12-mo OS rate was 42% in both arms. PFS medians were 1.5 mo (nivo) and 3.5 mo (bev). Among evaluable pts treated with nivo (n = 153) or bev (n = 156), ORRs were 8% (nivo) and 23% (bev); duration of response medians were 11.1 mo (nivo) and 5.3 mo (bev). Treatment-related AEs (TRAEs) occurred in 57% (nivo) and 58% (bev) of pts; the most common TRAEs (≥ 10% of pts in either arm; nivo vs bev) were fatigue (21% vs 14%) and hypertension (1% vs 22%). Grade 3–4 TRAEs were reported in 18% (nivo) and 15% (bev) of pts. Serious AEs (all causality) were reported in 46% (nivo) and 35% (bev) of pts; seizure (8% vs 6%) and malignant neoplasm progression (11% vs 7%) were the only serious AEs reported in ≥ 5% of pts in either arm. AEs leading to discontinuation occurred in 10% (nivo) and 15% (bev) of pts. CONCLUSIONS: Nivo did not demonstrate an improved OS compared with bev in pts with recurrent GBM. The ORR was lower with nivo than bev; however, responses with nivo were more durable. The safety profile of nivo was consistent with that observed in other tumor types. Studies of nivo in combination with RT ± TMZ in pts with newly diagnosed GBM are ongoing.

The interaction of programmed death-1 ligand (PD-L1) with its receptor (PD-1) on T cells inactivates antitumor immune responses. PD-L1 expression has been associated with poor outcomes in renal cell carcinoma (RCC) but has not been investigated in advanced RCC patients receiving VEGF-targeted therapy.Formalin-fixed paraffin-embedded specimens were collected at baseline from patients in the COMPARZ trial. Tumor cell PD-L1 expression by IHC was evaluated using H-score (HS). Dual PD-L1/CD68 staining was used to differentiate PD-L1 tumor expression from tumor-associated macrophages. Intratumor CD8-positive T cells were quantified morphometrically. Associations between biomarkers and survival were investigated using the log-rank test.HS data were available from 453 of 1,110 patients. Sixty-four percent of patients had negative PD-L1 expression (HS = 0). Patients with HS > 55 (n = 59, 13%) had significantly shorter overall survival (OS) than those with HS ≤ 55 in both pazopanib and sunitinib arms (median 15.1 vs. 35.6 and 15.3 vs. 27.8 months, respectively, P = 0.03). In both arms, median OS was shortest in patients with HS > 55 and intratumor CD8-positive T-cell counts > 300 (9.6 and 11.9 months with pazopanib and sunitinib, respectively). Median OS in patients with HS ≤ 55 and CD8-positive T-cell counts ≤ 300 was 36.8 and 28.0 months with pazopanib and sunitinib, respectively. Progression-free survival results were similar to OS results.Increased tumor cell PD-L1, or PD-L1 plus tumor CD8-positive T-cell counts, were associated with shorter survival in patients with metastatic RCC receiving VEGF-targeted agents. These findings may have implications for future design of randomized clinical trials in advanced RCC.

Development of resistance to cisplatin, oxaliplatin and carboplatin remains a challenge for their use as chemotherapies, particularly in breast and colorectal cancer. Here, we compare the anticancer effect of novel complexes [Pt(1,10-phenanthroline)(1