Despite an alarming increase in the burden of obesity worldwide, body adiposity seems to be a regulated physiological variable. Regulation of adiposity occurs through a classical endocrine feedback loop, in which the pancreatic beta-cell-derived hormone insulin and the adipocyte-derived hormone leptin signal the status of body energy stores to the hypothalamus. Recent advances in our understanding of the signal transduction mechanisms used by insulin and leptin in the hypothalamus to modulate neuronal firing suggest that intracellular cross-talk occurs at several levels and is a potentially important determinant of regulated body weight. These pathways are thus an attractive target for pharmacological intervention in the treatment of obesity.

Attainment of a brown adipocyte cell phenotype in white adipocytes, with their abundant mitochondria and increased energy expenditure potential, is a legitimate strategy for combating obesity. The unique transcriptional regulators of the primary brown adipocyte phenotype are unknown, limiting our ability to promote brown adipogenesis over white. In the present work, we used microarray analysis strategies to study primary preadipocytes, and we made the striking discovery that brown preadipocytes demonstrate a myogenic transcriptional signature, whereas both brown and white primary preadipocytes demonstrate signatures distinct from those found in immortalized adipogenic models. We found a plausible SIRT1-related transcriptional signature during brown adipocyte differentiation that may contribute to silencing the myogenic signature. In contrast to brown preadipocytes or skeletal muscle cells, white preadipocytes express Tcf21, a transcription factor that has been shown to suppress myogenesis and nuclear receptor activity. In addition, we identified a number of developmental genes that are differentially expressed between brown and white preadipocytes and that have recently been implicated in human obesity. The interlinkage between the myocyte and the brown preadipocyte confirms the distinct origin for brown versus white adipose tissue and also represents a plausible explanation as to why brown adipocytes ultimately specialize in lipid catabolism rather than storage, much like oxidative skeletal muscle tissue.

Abstract Background Palmitoylethanolamide (PEA) has analgesic/anti-inflammatory properties that may be a suitable alternative to over-the-counter (OTC) non-steroidal analgesics/anti-inflammatories. While OTC pain medications can impair strength training adaptations, the mechanism of action of PEA is distinct from these and it may not negatively affect skeletal muscle adaptations to strength training. Methods The primary aim of this study was to investigate the effects of daily PEA supplementation (350 mg Levagen + equivalent to 300 mg PEA) combined with 8-weeks of resistance training on lean body mass with secondary aims addressing strength, power, sleep, and wellbeing compared to placebo (PLA) in young, healthy, active adults. In a randomized, controlled, double-blinded trial, 52 untrained, recreationally active participants aged 18–35 y were allocated to either the PEA or PLA groups. Participants consumed either 2 × 175 mg Levagen + PEA or identically matched maltodextrin capsules during an 8-week period of whole-body resistance training. This trial assessed the pre- to post- changes in total and regional lean body mass, muscular strength (1-RM bench, isometric mid-thigh pull), muscular power [countermovement jump (CMJ), bench throw], pain associated with exercise training, sleep, and wellbeing compared with the PEA or PLA condition. Results 48 Participants were included in the final intention to treat (ITT) analysis and we also conducted per protocol (PP) analysis (n = 42). There were no significant between-group differences for total or regional lean muscle mass post-intervention. There was a significantly higher jump height (CMJ) at week 10 in the PEA group compared to the PLA (Adjusted mean difference [95% CI] p -value; ITT: − 2.94 cm [− 5.15, − 0.74] p = 0.010; PP: − 2.93 cm [− 5.31, − 0.55] p = 0.017). The PLA group had higher 1-RM bench press post-intervention compared with the PEA group (ITT: 2.24 kg [0.12, 4.37] p = 0.039; PP: 2.73 kg [0.40, 5.06] p = 0.023). No significant treatment effects were noted for any of the other outcomes. Conclusion PEA supplementation, when combined with 8 weeks of strength training, did not impair lean mass gains and it resulted in significantly higher dynamic lower-body power when compared with the PLA condition. Trial Registration: Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR: ACTRN12621001726842p).

The mechanistic target of rapamycin (mTOR) complex 1 (mTORC1) regulates cell size and growth in response to nutrients, however, the mechanisms by which nutrient levels are sensed by mTORC1 in human skeletal muscle are yet to be fully elucidated. The Class III PI3Kinase Vps34 has recently been proposed as a sensor essential for mTORC1 activation following nutrient stimulation. We therefore investigated the effects of increasing nutrient availability through protein−carbohydrate (PRO−CHO) feeding on Vps34 kinase activity and cellular localization in human skeletal muscle. Eight young, healthy males (age − 21 ±0.5yrs, mean ±SEM) ingested a PRO−CHO beverage containing 20/44/1g PRO/CHO/FAT respectively, with skeletal muscle biopsies obtained at baseline and 1h and 3h post-feeding. PRO−CHO feeding did not alter Vps34 kinase activity, but did stimulate Vps34 translocation toward the cell periphery (PRE (mean±SEM) − 0.273±0.021, 1h − 0.347±0.022, Pearsons Coefficient (r)) where it co−localized with mTOR (PRE − 0.312±0.018, 1h − 0.348±0.024, Pearsons Coefficient (r))). These alterations occurred in parallel to an increase in S6K1 kinase activity − 941±164% of PRE at 1h post-feeding). Subsequent in vitro experiments in C2C12 and human primary myotubes displayed no effect of the Vps34−specific inhibitor SAR405 on mTORC1 signalling responses to elevated nutrient availability. Therefore, in summary, PRO−CHO ingestion does not increase Vps34 activity in human skeletal muscle, whilst pharmacological inhibition of Vps34 does not prevent nutrient stimulation of mTORC1 in vitro. However, PRO−CHO ingestion promotes Vps34 translocation to the cell periphery, enabling Vps34 to associate with mTOR. Therefore, our data suggests that interaction between Vps34 and mTOR, rather than changes in Vps34 activity per se may be involved in PRO−CHO activation of mTORC1 in human skeletal muscle.