Interleukin (IL)-23 is the master pathogenic cytokine in psoriasis and neutralization of IL-23 alleviates psoriasis. Psoriasis relapses after the withdrawal of IL-23 antibodies, and the persistence of IL-23-producing cells probably contributes to such recurrence. However, the cellular source of IL-23 was unclear, which hinders the development of targeted therapies focusing on modulating IL-23 expression aimed at resolving relapse. Here, we showed that IL4I1 + CD200 + CCR7 + dendritic cells (CCR7 + DC) dominantly produced IL-23 by concomitantly expressing the IL-23A and IL-12B subunits in human psoriatic skin. Deletion of CCR7 + DC completely abrogated IL-23 production in a mouse model of psoriasis and enforced expression of IL-23a in CCR7 + DC elicited not only αβT cell-driven psoriasis-like skin disease, but also arthritis. CCR7 + DC co-localized with CD161 + IL-17-producing T cells and KRT17 + keratinocytes, which were located in the outermost layers of psoriatic epidermis and strongly exhibited IL-17 downstream signatures. Based on these data, we identified CCR7 + DC as the source of IL-23 in psoriasis, which paves the way for the design of therapies focused on manipulating IL-23 production that may resolve the relapse of chronic inflammatory disorders like psoriasis.

The mechanisms underlying tissue-specific chronic inflammation are elusive. Here we report that mice lacking Protein Phosphatase 6 in keratinocytes are predisposed to psoriasis-like skin inflammation, with an inordinate urea cycle and enhanced oxidative phosphorylation that supports hyperproliferation. This phenotype is mediated by increased Arginase-1 production resulting from CCAAT/enhancer-binding protein beta activation. Single-cell RNA-seq of the psoriatic epidermis revealed that the rate-limiting enzyme for Arginine biosynthesis, Argininosuccinate synthetase 1, maintains the Arginine pool, which is indispensable for immune responses. Accumulated polyamines branched from the urea cycle promote endosomal Tlr7-dependent self-RNA sensing by myeloid dendritic cells. This process is achieved with the assistance of an RNA-binding peptide that originates from the heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1, a probable autoantigen in psoriasis. Finally, targeting urea cycle wiring with an arginase inhibitor markedly improved skin inflammation in murine and non-human primate models of psoriasis. Our findings suggest that urea cycle alteration and excessive polyamine production by psoriatic keratinocytes promote self-RNA sensing by dendritic cells, which links the hyperproliferation of stationary cells with innate-immune activation in an auto-inflammatory condition.

To investigate the effects and molecular mechanisms of wedelolactone (WEL) on high glucose-induced injury of human retinal vascular endothelial cells (HRECs). The cell injury model was established by incubating HRECs with 30 mmol/L glucose for 24 hour. HRECs were divided into control (Con) group, high glucose (HG) group, HG + WEL-low dose (L) group, HG + WEL-medium dose (M), HG + WEL-high dose (H) group, HG + miR-NC group, HG + miR-190 group, HG + WEL + antimiR-NC group, HG + WEL + antimiR-190 group. The kit detects cellular reactive oxygen species (ROS), superoxide dismutase (SOD), and malondialdehyde (MDA) content; cell apoptosis was analyzed by flow cytometry; miR-190 expression was detected by real-time quantitative PCR (RT-qPCR). Compared with Con group, the levels of ROS and MDA in the HG group were significantly increased ( P < .01), the SOD activity and the expression of miR-190 expression were significantly decreased ( P < .05), and the apoptosis rate was significantly increased ( P < .01). Compared with HG group, the levels of ROS and MDA in HG + WEL-L group, HG + WEL-M group and HG + WEL-H group were significantly decreased ( P < .05), SOD activity and miR-190 expression were significantly increased ( P < .05), and apoptosis rate was significantly reduced ( P < .05). Compared with the HG + miR-NC group, the levels of ROS and MDA in HG + miR-190 group were significantly reduced ( P < .01), SOD activity was significantly increased ( P < .01), and apoptosis rate was significantly reduced ( P < .05). Compared with the HG + WEL + antimiR-NC group, the ROS level and MDA content in the HG + WEL + antimiR-190 group were significantly increased ( P < .05), SOD activity was significantly decreased ( P < .05), and apoptosis rate was significantly increased ( P < .05). Wedelolactone can attenuate high glucose-induced HRECs apoptosis and oxidative stress by up-regulating miR-190 expression.