Summary

Background

 In a previous phase 3 study in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS), edaravone did not show a significant difference in the Revised ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) score compared with placebo. Post-hoc analysis of these data revealed that patients in an early stage with definite or probable diagnosis of ALS, defined by the revised El Escorial criteria, who met a select set of inclusion criteria showed a greater magnitude of effect than did the full study population. We aimed to substantiate this post-hoc result and assess safety and efficacy of edaravone in a phase 3 trial that focused on patients with early stage ALS who met the post-hoc analysis inclusion criteria. 

Methods

 In this phase 3, randomised, double-blind, parallel-group study, patients aged 20–75 years with ALS of grade 1 or 2 in the Japan ALS Severity Classification, scores of at least 2 points on all 12 items of ALSFRS-R, forced vital capacity of 80% or more, definite or probable ALS according to the revised El Escorial criteria, and disease duration of 2 years or less were recruited from 31 hospitals in Japan. Eligible patients also had a decrease of 1–4 points in the ALSFRS-R score during a 12-week observation period before randomisation. Patients meeting all criteria were then randomly assigned 1:1 to receive 60 mg intravenous edaravone or intravenous saline placebo for 6 cycles (4 weeks per cycle with 2 weeks on, 2 weeks off) for a total treatment duration of 24 weeks. In cycle 1, the study drug or placebo was administered once per day for 14 days within a 14 day period, followed by the drug-free period. In cycle 2 and thereafter, the study drug or placebo was administered for 10 days within a 14 day period, followed by a 2 week drug-free period. Participants and investigators, including those assessing outcomes, were masked to treatment allocation. The primary efficacy outcome was the change in ALSFRS-R score from the baseline to 24 weeks (or at discontinuation if this was after the third cycle) after randomisation. The primary outcome was assessed in all patients who had received at least one treatment infusion, had at least one assessment post-baseline, and reached the end of cycle 3. For patients with missing values at the end of cycle 6, data were imputed by the last observation carried forward (LOCF) method, provided the patients had completed at least cycle 3. Safety was assessed in all patients who had received at least one treatment infusion and had at least one assessment post-baseline. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT01492686. 

Findings

 Between Nov 28, 2011, and Sept 3, 2014, we screened 213 patients, and enrolled 192 as potential participants. Of these, 137 patients completed the observation period: 69 were randomly assigned to receive edaravone, and 68 were randomly assigned to receive placebo. 68 patients taking edaravone and 66 taking placebo were included in the primary efficacy analysis. For the primary outcome, the change in ALSFRS-R score was −5·01 (SE 0·64) in the edavarone group and −7·50 (0·66) in the placebo group. The least-squares mean difference between groups was 2·49 (SE 0·76, 95% CI 0·99–3·98; p=0·0013) in favour of edaravone. Treatment-emergent adverse events were reported in 58 (84%) patients receiving edaravone and 57 (84%) patients receiving placebo. 11 (16%) patients taking edaravone and 16 (24%) taking placebo had serious adverse events, and one (1%) patient receiving edaravone and four (6%) patients receiving placebo had adverse events (one dysphagia in edaravone group and one dyspnoea, two respiratory disorder, and one rash in the placebo group) that led to withdrawal. 

Interpretation

 Edaravone showed efficacy in a small subset of people with ALS who met criteria identified in post-hoc analysis of a previous phase 3 study, showing a significantly smaller decline of ALSFRS-R score compared with placebo. There is no indication that edaravone might be effective in a wider population of patients with ALS who do not meet the criteria. 

Funding

 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation.

Background and Purpose— About one half of those who develop adult-onset moyamoya disease experience intracranial hemorrhage. Despite the extremely high frequency of rebleeding attacks and poor prognosis, measures to prevent rebleeding have not been established. The purpose of this study is to determine whether extracranial–intracranial bypass can reduce incidence of rebleeding and improve patient prognosis. Methods— This study was a multicentered, prospective, randomized, controlled trial conducted by 22 institutes in Japan. Adult patients with moyamoya disease who had experienced intracranial hemorrhage within the preceding year were given either conservative care or bilateral extracranial–intracranial direct bypass and were observed for 5 years. Primary and secondary end points were defined as all adverse events and rebleeding attacks, respectively. Results— Eighty patients were enrolled (surgical, 42; nonsurgical, 38). Adverse events causing significant morbidity were observed in 6 patients in the surgical group (14.3%) and 13 patients in the nonsurgical group (34.2%). Kaplan–Meier survival analysis revealed significant differences between the 2 groups (3.2%/y versus 8.2%/y; P =0.048). The hazard ratio of the surgical group calculated by Cox regression analysis was 0.391 (95% confidence interval, 0.148–1.029). Rebleeding attacks were observed in 5 patients in the surgical group (11.9%) and 12 in the nonsurgical group (31.6%), significantly different in the Kaplan–Meier survival analysis (2.7%/y versus 7.6%/y; P =0.042). The hazard ratio of the surgical group was 0.355 (95% confidence interval, 0.125–1.009). Conclusions— Although statistically marginal, Kaplan–Meier analysis revealed the significant difference between surgical and nonsurgical group, suggesting the preventive effect of direct bypass against rebleeding. Clinical Trial Registration— URL: http://www.umin.ac.jp/ctr/index.htm . Unique identifier: C000000166.

Multiple-system atrophy is an intractable neurodegenerative disease characterized by autonomic failure in addition to various combinations of parkinsonism, cerebellar ataxia, and pyramidal dysfunction. Although multiple-system atrophy is widely considered to be a nongenetic disorder, we previously identified multiplex families with this disease, which indicates the involvement of genetic components.

Inflammatory pseudotumor (IPT) is a rare, locally aggressive, benign neoplasm of unknown etiology. Because of its aggressive clinical behavior and locally destructive or infiltrative features, it may be mistaken for a malignant tumor. Approximately 5%-44% of extrapulmonary IPT occur in the head and neck, primarily affecting the orbit.

Abstract Purpose Due to the indistinguishable clinical features of corticobasal syndrome (CBS), the antemortem differentiation between corticobasal degeneration (CBD) and its mimics remains challenging. However, the utility of conventional magnetic resonance imaging (MRI) for the diagnosis of CBD has not been sufficiently evaluated. This study aimed to investigate the diagnostic performance of conventional MRI findings in differentiating pathologically confirmed CBD from its mimics. Methods Semiquantitative visual rating scales were employed to assess the degree and distribution of atrophy and asymmetry on conventional T1-weighted and T2-weighted images. Additionally, subcortical white matter hyperintensity (SWMH) on fluid-attenuated inversion recovery images were visually evaluated. Results In addition to 19 patients with CBD, 16 with CBD mimics (progressive supranuclear palsy (PSP): 9, Alzheimer’s disease (AD): 4, dementia with Lewy bodies (DLB): 1, frontotemporal lobar degeneration with TAR DNA-binding protein of 43 kDa(FTLD-TDP): 1, and globular glial tauopathy (GGT): 1) were investigated. Compared with the CBD group, the PSP-CBS subgroup showed severe midbrain atrophy without SWMH. The non-PSP-CBS subgroup, comprising patients with AD, DLB, FTLD-TDP, and GGT, showed severe temporal atrophy with widespread asymmetry, especially in the temporal lobes. In addition to over half of the patients with CBD, two with FTLD-TDP and GGT showed SWMH, respectively. Conclusion This study elucidates the distinct structural changes between the CBD and its mimics based on visual rating scales. The evaluation of atrophic distribution and SWMH may serve as imaging biomarkers of conventional MRI for detecting background pathologies.

Abstract Studies on evoked responses in Parkinson’s disease (PD) may be useful for elucidating the etiology and quantitative evaluation of PD. However, in previous studies, the association between evoked responses and detailed motor symptoms or cognitive functions has not been clear. This study investigated the characteristics of the visual (VEF), auditory (AEF), and somatosensory (SEF) evoked magnetic fields in patients with Parkinson’s disease (PD), and the correlations between evoked fields and the patient’s clinical characteristics, motor symptoms, and cognitive functions. Twenty patients with PD and 10 healthy controls (HCs) were recruited as participants. We recorded VEF, AEF, and SEF, collected clinical characteristics, performed physical examinations, and administered 10 cognitive tests. We investigated differences in the latencies of the evoked fields between patients with PD and HCs. We also evaluated the correlation of the latencies with motor symptoms and cognitive functioning. There were significant differences between the two groups in 6 of the cognitive tests, all of which suggested mild cognitive impairment in patients with PD. The latencies of the VEF N75m, P100m, N145m, AEF P50m, P100m, and SEF P60m components were greater in the patients with PD than in the HCs. The latencies mainly correlated with medication and motor symptoms, less so with cognitive tests, with some elements of the correlations remaining significant after Bonferroni correction. In conclusion, the latencies of the VEF, AEF, and SEF were greater in PD patients than in HCs and were mainly correlated with medication and motor symptoms rather than cognitive functioning. Findings from this study suggest that evoked fields may reflect basal ganglia functioning and are candidates for assessing motor symptoms or the therapeutic effects of medication in patients with PD.

Abstract Multiple system atrophy (MSA) is a neurodegenerative disorder characterized by autonomic nervous system dysfunction and cerebellar ataxia or parkinsonism. Recently, expanded GAA repeats (≥250 repeat units) in intron 1 of FGF14 have been shown to be responsible for spinocerebellar ataxia type 27B (SCA27B), a late-onset ataxia with an autosomal dominant inheritance. Patients with SCA27B may also exhibit autonomic nervous system dysfunction, potentially overlapping with the clinical presentations of MSA patients. In this study, to explore the possible involvement of expanded GAA repeats in MSA, we investigated the frequencies of expanded GAA repeats in FGF14 in 548 patients with MSA, 476 patients with undiagnosed ataxia, and 455 healthy individuals. To fully characterize the structures of the expanded GAA repeats, long-range PCR products suggesting the expansion of GAA repeats were further analyzed using a long-read sequencer. Of the 548 Japanese MSA patients, we identified one MSA patient (0.2%) carrying an expanded repeat with (GAA) ≥250 . Among the 476 individuals with undiagnosed ataxia, (GAA) ≥250 was observed in six (1.3%); this frequency was higher than that in healthy individuals (0.2%). The clinical characteristics of the MSA patient with (GAA) ≥250 were consistent with those of MSA, but not with SCA27B. Further research is warranted to explore the possibility of the potential association of expanded GAA repeats in FGF14 with MSA.

Spinocerebellar ataxia type 10 (SCA10) is a rare autosomal dominant ataxia caused by a large expansion of the (ATTCT)n repeat in ATXN10. SCA10 was described in Native American and Asian individuals which prompted a search for an expanded haplotype to confirm a common ancestral origin for the expansion event. All patients with SCA10 expansions in our cohort share a single haplotype defined at the 5'-end by the minor allele of rs41524547, located ~35 kb upstream of the SCA10 expansion. Intriguingly, rs41524547 is located within the miRNA gene, MIR4762, within its DROSHA cleavage site and just outside the seed sequence for mir4792-5p. The world-wide frequency of rs41524547-G is less than 5% and found almost exclusively in the Americas and East Asia-a geographic distribution that mirrors reported SCA10 cases. We identified rs41524547-G(+) DNA from the 1000 Genomes/International Genome Sample Resource and our own general population samples and identified SCA10 repeat expansions in up to 25% of these samples. The reduced penetrance of these SCA10 expansions may be explained by a young (pre-onset) age at sample collection, a small repeat size, purity of repeat units, or the disruption of miR4762-5p function. We conclude that rs41524547-G is the most robust at-risk SNP allele for SCA10, is useful for screening of SCA10 expansions in population genetics studies and provides the most compelling evidence to date for a single, prehistoric origin of SCA10 expansions sometime prior to or during the migration of individuals across the Bering Land Bridge into the Americas.

Most cases of dementia with Lewy bodies (DLB) follow a chronic course. However, some cases of rapidly progressive dementia (RPD) are difficult to distinguish from other diseases. Herein, we report how to differentiate DLB presenting with RPD from other diseases and its pathological features, with examples from our own experience. A 70‐year‐old man with RPD and psychiatric symptoms, including hallucinations and delusions, was transferred to our hospital. We suspected Creutzfeldt–Jakob disease (CJD), but disease‐specific tests were all negative. The patient was treated with corticosteroids on the suspicion of an autoimmune condition; however, his symptoms did not improve. Based on the results of nuclear medicine and other tests, we suspected DLB and administered anti‐Parkinsonian drugs; however, they were ineffective, and the patient died. Brain autopsy revealed extensive deposits of Lewy bodies, which were pathologically diagnosed as DLB. Additionally, extensive deposition of senile plaques was observed; however, neurofibrillary tangles (NFTs) were not prominent. DLB generally presents as a chronic disease. However, some patients with DLB present with RPD; therefore, the differential diagnosis of other diseases, such as CJD, is very important. In addition, although this case was not diagnosed with Alzheimer's disease (AD) due to the lack of NFTs, extensive amyloid deposition was observed in the brain tissue. Previous reports have described cases of RPD with amyloid deposition alone, and in this case too, it is suggested that amyloid deposition might have had a strong influence on the clinical course of RPD.