Summary

 RORγt⁺ Th17 cells are important for mucosal defenses but also contribute to autoimmune disease. They accumulate in the intestine in response to microbiota and produce IL-17 cytokines. Segmented filamentous bacteria (SFB) are Th17-inducing commensals that potentiate autoimmunity in mice. RORγt⁺ T cells were induced in mesenteric lymph nodes early after SFB colonization and distributed across different segments of the gastrointestinal tract. However, robust IL-17A production was restricted to the ileum, where SFB makes direct contact with the epithelium and induces serum amyloid A proteins 1 and 2 (SAA1/2), which promote local IL-17A expression in RORγt⁺ T cells. We identified an SFB-dependent role of type 3 innate lymphoid cells (ILC3), which secreted IL-22 that induced epithelial SAA production in a Stat3-dependent manner. This highlights the critical role of tissue microenvironment in activating effector functions of committed Th17 cells, which may have important implications for how these cells contribute to inflammatory disease.

Segmented filamentous bacteria drive the acquisition of the TH17 phenotype in an antigen-specific manner; these findings begin to elucidate how gut-induced TH17 cells can contribute to distal organ-specific autoimmune disease. Colonization of the small intestine by microbes such as segmented filamentous bacteria is known to enhance the induction of T-helper-17 (TH17) cells, which are important factors in both mucosal defence and in autoimmune disease pathogenesis. Here Dan Littman and colleagues demonstrate that the vast majority of TH17 cells in mice colonized with segmented filamentous bacteria are directed at antigens encoded by these bacteria, and identify specific bacterial epitopes that are recognized by TH17 T-cell receptors. This work provides insights into how microbiota communicate with the host immune system, and suggests possible routes for developing novel mucosal vaccines. T-helper-17 (TH17) cells have critical roles in mucosal defence and in autoimmune disease pathogenesis1,2,3. They are most abundant in the small intestine lamina propria, where their presence requires colonization of mice with microbiota4,5,6,7. Segmented filamentous bacteria (SFB) are sufficient to induce TH17 cells and to promote TH17-dependent autoimmune disease in animal models8,9,10,11,12,13,14. However, the specificity of TH17 cells, the mechanism of their induction by distinct bacteria, and the means by which they foster tissue-specific inflammation remain unknown. Here we show that the T-cell antigen receptor (TCR) repertoire of intestinal TH17 cells in SFB-colonized mice has minimal overlap with that of other intestinal CD4+ T cells and that most TH17 cells, but not other T cells, recognize antigens encoded by SFB. T cells with antigen receptors specific for SFB-encoded peptides differentiated into RORγt-expressing TH17 cells, even if SFB-colonized mice also harboured a strong TH1 cell inducer, Listeria monocytogenes, in their intestine. The match of T-cell effector function with antigen specificity is thus determined by the type of bacteria that produce the antigen. These findings have significant implications for understanding how commensal microbiota contribute to organ-specific autoimmunity and for developing novel mucosal vaccines.

Differentiation of intestinal T helper 17 (Th17) cells, which contribute to mucosal barrier protection from invasive pathogens, is dependent on colonization with distinct commensal bacteria. Segmented filamentous bacteria (SFB) are sufficient to support Th17 cell differentiation in mouse, but the molecular and cellular requirements for this process remain incompletely characterized. Here we show that intestine-draining mesenteric lymph nodes (MLN) are the dominant site of SFB-induced intestinal Th17 cell differentiation. Subsequent migration of these cells to the intestinal lamina propria is dependent on their up-regulation of integrin β7. Stat3-dependent induction of RORγt, the Th17 cell-specifying transcription factor, largely depends on IL-6, but signaling through the receptors for IL-21 and IL-23 can compensate for absence of IL-6 to promote SFB-directed Th17 cell differentiation. These results indicate that redundant cytokine signals guide commensal microbe-dependent Th17 cell differentiation in the MLN and accumulation of the cells in the lamina propria.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.