Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
MZ
Mykola Zdioruk
Author with expertise in Glycosylation in Health and Disease
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
3
(67% Open Access)
Cited by:
0
h-index:
11
/
i10-index:
11
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

BTP-7, a novel peptide for therapeutic targeting of malignant brain tumors

Niklas Spreckelsen et al.May 22, 2020
Abstract Background Targeted therapies for malignant brain cancer that are currently available have little clinical activity, highlighting an urgent need for the development of novel precision medicines. Brevican (Bcan), a central nervous system (CNS)-specific extracellular matrix protein is upregulated in glioma cells. A brevican isoform lacking glycosylation, dg-Bcan, is a unique glioma marker and thus represents a valuable target for anti-cancer therapy. In this study, we aimed to find a versatile dg-Bcan specific ligand to facilitate glioma targeting. Methods We screened a D-peptide library to identify dg- B can- T argeting P eptide (BTP) candidates, which were characterized extensively through binding kinetic analyses, cell uptake tests and animal studies. Results The top candidate, BTP-7 binds dg-Bcan with high affinity and specificity, is preferentially internalized by Bcan-expressing glioma cells and can cross the blood-brain barrier in vitro and in mice. Functionalization of camptothecin with BTP-7 led to increased drug delivery to intracranial glioblastoma and cytotoxicity in tumor tissues, as well as prolonged survival in tumor-bearing mice. Conclusion dg-Bcan is an attractive therapeutic target for high-grade gliomas, and BTP-7 represents a promising lead candidate for further development into novel targeted therapeutics. Key points BTP-7 is a high affinity peptide ligand for the dg-Bcan protein and Bcan-expressing cells. BTP-7 targets human intracranial GBM xenografts in mice. Functionalization of a toxic anti-cancer drug with BTP-7 enables targeted delivery of the therapeutic to intracranial GBM in mice Importance of the Study Targeted therapies for malignant brain cancer that are currently available have little clinical activity, highlighting an urgent need for the development of novel precision medicines that can selectively recognize and kill high-grade glioma tissues. A protein called dg-Bcan is an ideal target because it is present only in the extracellular matrix of high-grade glioma cells and is absent from normal brain tissues. Here, we describe the discovery of a novel dg- B can- T argeting P eptide, called BTP-7 that can bind specifically to high-grade glioma cells/tissues, and thus serve as a promising drug delivery vehicle.
0

Modulation of blood-tumor barrier transcriptional programs improves intra-tumoral drug delivery and potentiates chemotherapy in GBM

Jorge Jimenez-Macias et al.Aug 28, 2024
Abstract Glioblastoma (GBM) is the most common malignant primary brain tumor. GBM has an extremely poor prognosis and new treatments are badly needed. Efficient drug delivery to GBM is a major obstacle as the blood-brain barrier (BBB) prevents passage of the majority of cancer drugs into the brain. It is also recognized that the blood-brain tumor barrier (BTB) in the growing tumor represents a challenge. The BTB is heterogeneous and poorly characterized, but similar to the BBB it can prevent therapeutics from reaching effective intra-tumoral doses, dramatically hindering their potential. Here, we identified a 12-gene signature associated with the BTB, with functions related to vasculature development, morphogenesis and cell migration. We identified CDH5 as a core molecule in this set and confirmed its over-expression in GBM vasculature using spatial transcriptomics of GBM patient specimens. We found that the indirubin-derivative, 6-bromoindirubin acetoxime (BIA), could downregulate CDH5 and other BTB signature genes, causing endothelial barrier disruption in endothelial monolayers and BBB 3D spheroids in vitro . Treatment of tumor-bearing mice with BIA enabled increased intra-tumoral accumulation of the BBB non-penetrant chemotherapeutic drug cisplatin and potentiated cisplatin-mediated DNA damage by targeting DNA repair pathways. Finally, using an injectable BIA nanoparticle formulation, PPRX-1701, we significantly improved the efficacy of cisplatin in patient-derived GBM xenografts and prolonged their survival. Overall, our work reveals potential targets at the BTB for improved chemotherapy delivery and the bifunctional properties of BIA as a BTB modulator and potentiator of chemotherapy, supporting its further development.
0

Abstract 4235: PPRX-1701, a deliverable nanoparticle formulation of 6-bromo-acetoxime, blocks tumoral IDO1 expression and shows efficacy in immunocompetent murine glioblastoma models

Mykola Zdioruk et al.Jun 15, 2022
Abstract Introduction: We previously showed that derivatives of the Chinese traditional medicine indirubin promote survival in murine models of the brain tumor glioblastoma. However, poor drug solubility hampered further development of this approach. Here we introduce PPRX-1701, a 6’-bromoindirubin acetoxime (BiA) containing drug/polymer nanoparticle formulation which can be injected intravenously at relatively high concentrations. Here we examine the efficacy and mechanism of PPRX-1701 in murine glioblastoma models. Methods: In vitro glioblastoma cell proliferation and migration assays were performed using standard approaches. Effects of PPRX-1701 on interferon-γ (IFN γ) signaling were determined by Western blotting. Delivery to murine GBM was assessed using a luminescent reporter assay, and survival studies were performed in immunocompetent murine glioblastoma models. Results: PPRX-1701 effects on glioblastoma cell proliferation and migration were indistinguishable from BiA alone. Our data show that intravenous administration of PPRX-1701 is well-tolerated and can reach intracranial murine glioblastoma as assessed by luminescent reporter assays. PPRX-1701 administration leads to improved survival in the GL261 glioblastoma mouse model (median survival 30 days (control), 47 days (treated), p &lt; 0.0001). Treatment with PPRX-1701 was associated with alterations in the tumor immune microenvironment, with reduced Tregs and pro-tumor macrophages, and increased CD8+ T cells. Further mechanistic studies have shown that PPRX-1701/BiA blocks the expression of multiple immunosuppressive molecules in GBM downstream of interferon-γ (IFNγ) including PD-L1 and indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) - a key enzyme in the tryptophan-kynurenine-aryl hydrocarbon receptor (Trp-Kyn-AhR) immunosuppressive pathway. BiA promoted more effective T-cell mediated tumor cell killing using patient derived glioblastoma ex vivo co-culture models. Conclusion: This data supports further development of PPRX-1701 as a candidate immunotherapeutic agent for glioblastoma treatment. Ongoing pre-clinical studies are investigating combination with other relevant therapies. Citation Format: Mykola Zdioruk, Michal Nowicki, Bin Wu, Paul Boucher, Yuji Takeda, Weiyi Li, E Antonio Chiocca, Sean E. Lawler. PPRX-1701, a deliverable nanoparticle formulation of 6-bromo-acetoxime, blocks tumoral IDO1 expression and shows efficacy in immunocompetent murine glioblastoma models [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr 4235.